Ксенобиотик

По оценкам ВОЗ, курильщики теряют в среднем 22 года нормальной продуктивной жизни.

Как организм защищается от ксенобиотиков

В организме человека и животных есть различные механизмы защиты от ксенобиотиков. Главные из них:

  • 1. Система барьеров, препятствующих проникновению ксенобиотиков во внутреннюю среду. Этими барьерами служат кожа, эпителий пищеварительного тракта и дыхательной системы.
  • 2. Транспортные системы, обеспечивающие выведение ксенобиотиков из организма. Наиболее мощная из них находится в почках.
  • 3. Ферментные системы, главные из которых находятся в печени, превращающие ксенобиотики в менее ядовитые вещества.

Если собственные механизмы защиты от ксенобиотиков оказываются бессильными и возникает сильное отравление, то, чтобы спасти человеку жизнь, в больнице применяют различные методы детоксикации его организма (рис. 2).

ксенобиотик пищевой табак защита

Веществом, выступающим разрушителем естественных защитных механизмов человека, является алкоголь.

Спиртные напитки известны издавна. Предполагается, что приём спиртного был приурочен нашими предками к таким событиям, как праздник полнолуния, удачная охота, и символизировал психическое родство, «единство крови». Человек долгое время не переступал опасной черты употребления алкоголя, однако сегодня алкоголизм стал одной из самых серьёзных проблем.

Алкоголь вызывает нарушения психики, обмена веществ. Он обжигает эпителий пищеварительного тракта и делает его проницаемым для других чужеродных веществ; разрушает клетки печени, которая теряет способность обезвреживать ксенобиотики; разрушает эпителий почечных канальцев, в результате чего почки оказываются неспособными выводить вредные вещества из организма. Если вы собираетесь выпить что-либо спиртное, вспомните об этом.

Табак родом из Америки. История приобщения европейцев к курению началась так. 12 октября 1492 года матрос Родриго Триана с корабля «Пинта» знаменитой флотилии адмирала Христофора Колумба закричал: «Впереди земля!» В числе подарков местные жители поднесли Колумбу сушёные листья «петум». Они курили эти подсушенные на солнце листья, свёрнутые в трубочки. В поисках золота Колумб отправился дальше к югу и 27 октября 1492 года высадился на побережье Кубы. Жители встречали пришельцев с головнями в руках и с травой, употребляемой для курения, которую они называли «сигаро». Дым этой травы, по образному выражению Колумба, они «пили». При курении каждый делал из неё 3-4 затяжки, выпуская дым через ноздри.

В России в царствование Михаила Фёдоровича уличённых в курении в первый раз наказывали ударами палок по стопам, во второй — отрезанием носа или ушей. После опустошительного пожара в Москве в 1634 году, причиной которого оказалось курение, оно было запрещено под страхом смертной казни.

В России торговля табаком и курение были разрешены в 1697 году в царствование Петра I, который сам стал заядлым курильщиком после посещения Голландии. Более того, он всячески склонял к курению своих приближённых и разрешил свободный ввоз табака из-за границы.

Заядлый курильщик, согласно данным комитета «Курение и здоровье», сокращает свою жизнь на 8,3 года. Стоит ли ежедневная сигарета такого сокращения вашей жизни?

Ксенобиотики — чужеродные вещества (от греч xenos — чужой, bios — жизнь) для здоровья человека.

Это вещества, которые организм не может использовать ни для производства энергии, ни для построения каких-либо тканей, но они вполне могут навредить человеку, особенно если у него аллергия.

Ксенобиотики разделяют на 3 группы:

  1. Продукты хозяйственной деятельности человека.
  2. Вещества бытовой химии.
  3. Большинство лекарств.

К сожалению, разрешенные в пищевой промышленности, пищевые добавки —красители, консерванты, стабилизатора и др. тоже относятся к ксенобиотикам.

Эти вещества с достаточно высокой молекулярной массой, сами могут обладать свойствами аллергенов и, кроме того, они резко повышают агрессивность «обычных» аллергенов (пищевых, пыльцевых, бытовых).

В зависимости от особенностей генома люди по разному реагируют на ксенобиотики. Существуют гены, которые несут ответственность за синтез белков, инактивирующих ксенобиотики, поступающие в организм. Эти белки находятся в основном в ЖКТ, дыхательных путях.

Другими словами, генетически запрограммированная система обезвреживания ксенобиотиков делает уникальным каждого человека в отношении его устойчивости или чувствительности к повреждающим внешним факторам (пищевые добавки, лекарства и др.).

Отсюда и разнообразие реакций организма на распространенные, разрешенные к употреблению в пищу вещества.

Исходя из всего вышесказанного общими правилами для людей, склонных к аллергическим и псевдоаллергическим реакциям являются:

  • Исключение из питания продуктов промышленного консервирования, продуктов, содержащих красители и т.д.
  • Использование очистителей воды.
  • Минимальное и по строгим показаниям применение лекарственных препаратов.

Надеюсь вопросов не осталось по поводу того, что когда вы приходите на прием вашему ребенку или вам назначают гипоаллергенную диету, исключая самые любимые продукты (пицу, мороженое, шоколад и др.)

Ксенобиотики — вещества, чуждые природе, составу и обмену веществ живых организмов.

КСЕНОБИОТИКИ (от греч. xenos — чужой) — чужеродные для живых организмов вещества.

Ксенобиотики (греч. хепох — чуждый и bios — жизнь). Чужеродные для данного организма или экосистемы вещества, вызывающие нарушения биологических процессов, включая заболевание и деградацию или гибель отдельных организмов, групп организмов или экосистем.

Ксенобиотики вещества, чуждые природе, составу и обмену веществ живых организмов; в основном — продукты техногенеза: оргсинтеза, ядерного цикла и т.п.

Ксенобиотик — вещество, чуждое организму, виду, сообществу.

Ксенобиотики оказывают генотоксическое и мутагенное, мембранотоксическое и ферментотоксическое действие на клетки и органы иммунной системы («Клиническая иммунология”, 1998). Особенно опасны воздействия в периоды становления различных этапов онтогенеза. Такие эффекты могут быть причиной необратимых «минорных” дефектов, проявляющихся в виде иммунодефицитов у ребенка, мать которого до или во время беременности испытывала токсическое воздействие (Вельтищев, 1989).

Ксенобиотики — загрязнители окружающей среды из любого класса химических соединений, которые не встречаются в природных экосистемах.

Ксенобиотик — чужеродное для организмов химическое вещество, не входящее в естественный биотический круговорот.

Ксенобиотик — вещество, производимое в результате хозяйственной деятельности человека, чужеродное для природных экосистем. Термин обычно используется для промышленных токсикантов.

Ксенобиотики — вещества, полученные искусственным синтезом и не входящие в число природных соединений.

Среди ксенобиотиков наибольшее распространение имеют гербициды и пестициды, представляющие галогеносодержащие соединения и попадающие в водоемы из почвы и атмосферы. Если не применять специальные адсорбционные мембранные технологии или озонирование, то существующие станции очистки природных вод для хозяйственных целей не обеспечат удаления ксенобиотиков. Это обстоятельство ставит проблему предварительной очистки природных вод от ксенобиотиков, которая может быть решена путем экологизации или прекращения выпуска соответствующих препаратов, или способами биотехнологии.

Большинство ксенобиотиков поступает в организм человека алиментарным путем с продуктами животного и растительного происхождения. За исключением приведенных выше примеров острых отравлений, они, как правило, накапливаются (кумулируют) в организме постепенно, проявляя патологическое дейст- .

Поведение ксенобиотиков (пестицидов) в почве .

Основными источниками ксенобиотиков являются предприятия всех отраслей промышленности, нефте- и газопере-работки, тепловой и атомной энергетики, а также воздушный и наземный транспорт, использующий двигатели внутреннего сгорания (см., например, табл. 3.1 и 3.2).

В биосфере циркулирует огромное число ксенобиотиков техногенного происхождения, многие из которых имеют исключительно высокую токсичность. Хотя данный термин не является общепризнанным, и его употребление до некоторой степени условно, он все же позволяет выделить из большого числа загрязняющих веществ те, которые представляют наибольшую опасность для человека.

В биосфере циркулирует огромное число ксенобиотиков техногенного происхождения, многие из которых имеют исключительно высокую токсичность. Хотя данный термин не является общепризнанным, и его употребление до некоторой степени условно, он все же позволяет выделить из большого числа загрязняющих веществ те, которые, представляют наибольшую опасность для человека. Эколого-ана-литическому мониторингу суперэкотоксикантов уделяется в настоящее время повышенное внимание еще и потому, что указанные соединения могут накапливаться в живых организмах, передаваясь по трофическим цепям Многие из них проявляют канцерогенную и мутагенную активность, вызывают серьезные заболевания человека и животных, являются причиной роста врожденных уродств. Именно это и послужило побудительным мотивом для написания книги, в которой рассмотрены проблемы экологии и аналитической химии суперэкотоксикантов.

Как уже описано, предпосылкой деградации ксенобиотиков в природной среде является присутствие в ней структурно родственных соединений. Природные механизмы сначала могут быть не эффективными в трансформации ксенобиотиков вследствие кинетических ограничений, вызванных субстратной специфичностью ферментов. Со временем это может быть преодолено за счет сверхпродукции этого фермента (ферментов), благодаря снятию или изменению регуляторного контроля его синтеза, генной дупликации, приводящей к дозовому эффекту, или мутационной изменчивости, создающей фермент с измененной субстратной специфичностью. Дальнейшая адаптация может произойти благодаря адаптивной пластичности микроорганизмов с помощью генетической перестройки.

Непосредственное неблагоприятное влияние ксенобиотиков проявляется в общетоксическом, раздражающем и сенсибилизирующем действии. Отдаленные последствия воздействия химических факторов обусловлены их гонадотропным (бензол, хлорпрен, капролактам, свинец и др.), эмбриотроп-ным , мутагенным и канцерогенным действием. Общей чертой воздействия химических факторов на организм является то, что все они иммунодепрессанты.

Целью работы было изучить влияние фосфорорганического ксенобиотика — метилфосфоновой кислоты на активность пероксидазы и перекис-ное окисление липидов. Опыты проводили в полевых условиях. Культурные и дикорастущие растения однократно опрыскивали растворами метилфосфоновой кислоты (МФК). Активность пероксидазы определяли по Михлину (Ермаков и др., 1952) на 4 день после обработки.

Головлева Л. А. Метаболическая активность псевдомонад, деградирующих ксенобиотики //Генетика и физиология микроорганизмов — перспективных объектов генной инженерии.

Перспективным и эффективным оказывается использование микроорганизмов -деструктуров ксенобиотиков (токсичных трудноразрушаемых органических веществ) для очистки высококонцентрированных сточных вод. Биологическая очистка производственных сточных вод может проходить в естественных и искусственных условиях. К первым относятся почвенные методы очистки. поскольку почва представляет собой сложный комплекс органических и неорганических вешеств, заселенный большим числом различных микроорганизмов, она представляет собой надежный и мощный фактор обезвреживания сточных вод.

Большинство проблем применения пестицидов, возникает потому, что практически все пестициды являются ксенобиотиками -чуждыми для природы химическими соединениями.

Все это еще раз подчеркивает огромную роль индикаторных показателей (’’мишеней”) для агроэкологической оценки действия пестицидов и вообще ксенобиотиков в почве.

Наряду с индуцирующим и ингибирующим действиями, суперэкотоксиканты могут вызывать у человека и животных резкое повышение чувствительности к окружающим ксенобиотикам и некоторым веществам природного происхождения. Необходимо отметить также их природную стойкость и отсутствие предела токсичности (сверхкумуляция). Практически для всех суперэкотоксикантов контроль ПДК теряет смысл. В тех или иных концентрациях они присутствуют во всех средах, циркулируют в них и через компоненты окружающей среды проявляют свое действие. Человек подвергается воздействию суперэкотоксикантов при дыхании, с продуктами питания растительного и животного происхождения, с водой, в которой они кумулируются из почвы и гидросферы. Для них характерно еще одно свойство — высочайшая подвижность в биосфере. Указанные характеристики суперэкотоксикантов определяют комплексный характер их воздействия на человека и живые организмы, которое может вызвать мутагенный, тератогенный, канцерогенный и порфирогенный эффекты, а также привести к подавлению клеточного иммунитета, поражению внутренних органов и истощению организма.

Одной из форм уменьшения ксенобиотизма экономики является внедрение биотехнологических процессов в различные отрасли производства и натурализация потребления — замена возможно большего числа синтетических ксенобиотиков натуральными и экологически чистыми продуктами и материалами.

Вещества, содержащиеся в сбросах и выбросах предприятий, в зависимости от их специфических особенностей, также оказываются ядами, а ситуации, связанные с угрозой отравления человека, получили название «экологических ловушек» . Так как источником ксенобиотиков является промышленно-техническая деятельность, их называют промышленными ядами .

Наиболее эффективными и экономичными являются биологические методы рекультивации. Они включают в себя использование биопрепаратов и биостимуляторов для деградации нефти и нефтепродуктов. На основании способности микроорганизмов использовать углеводороды нефти и других ксенобиотиков предложен метод биокоррекции загрязнений, состоящий из двух стадий: 1 — активации деградирующей способности аборигенной микрофлоры путем внесения биогенных элементов — биостимуляции; 2 — интродукции в загрязненную почву специализированных микроорганизмов, выделенных предварительно из различных загрязненных источников или генетически модифицированных — биодополнения.

Это глубоко ошибочное мнение. Во-первых, естественные геохимические аномалии состоят из естественных (пусть даже вредных) веществ, которые организмы за длительный период эволюции «научились» распознавать и в той или иной мере защищаться от них. Техногенные же аномалии в грунтах, как правило, состоят из ксенобиотиков — веществ, созданных человеком, чуждых биосфере и не известных доселе организмам. Поэтому в концентрированном виде они оказываются губительными для экосистем.

При загрязнении поверхности Земли суперэкотоксикантами — хлордиоксинами, полихлорированными бифенилами, поли-циклическими ароматическими углеводородами, долгоживущими радионуклидами фиксируется резкое увеличение количества нарушений генетического аппарата, аллергий, смертельных исходов. Все эти вещества являются ксенобиотиками и попадают в окружающую среду в результате аварий на химических производствах и АЭС, неполного сгорания топлива в автомобильных двигателях, неэффективной очистки сточных вод.

Однако для человека острая токсичность диоксинов и родственных соединений не является критерием опасности. Данные последних лет показывают, что опасность диоксинов не столько в острой токсичности, сколько в кумулятивном действии и отдаленных последствиях. Установлено также участие ПХДД в других биохимических процессах на клеточном уровне. При этом в качестве активного центра, по-видимому, выступает стерически доступный для планарных ПХДД тем, поскольку только железопорфирин по геометрии и электронному строению способен связываться в комплекс с диоксинами . Попадая в организм, ПХДД выступают в качестве индукторов ложных биоответов, способствуя накоплению ряда биокатализаторов-гемопротеидов в количествах, опасных для функционирования клетки. Существенно также, что нарушение регуляторных механизмов приводит к ослаблению защитных функций организма от ксенобиотиков и подавлению иммунных систем. Поэтому даже слабые поражения ПХДД приводят к высокой утомляемости, понижению физической и умственной работоспособности и повышенной чувствительности к инфекциям, особенно при стрессовых воздействиях.

Таким образом, для нормального функционирования и устойчивости экологических систем и биосферы в целом не следует превышать определенные предельные нагрузки на них. Таковыми, в частности, считаются предельно допустимая экологическая нагрузка (ПДЭН) или предельно допустимые концентрации тех или иных чуждых данной системе веществ — ксенобиотиков (ПДК).

Как уже отмечалось выше, суперэкотоксиканты — это чужеродные вещества, которые имеют уникальную биологическую активность, распространяются в окружающей среде далеко за пределы своего первоначального местонахождения и уже на уровне микропримесей оказывают негативное воздействие на живые организмы. В отличие аг техногенных выбросов других ксенобиотиков их влияние на среду обитания и человека многие десятилетия оставалось незамеченным Во многом это было связано и с отсутствием высокочувствительных методов анализа большинства суперэкотоксикантов (например, хлорированных диоксинов и бифенилов). Лишь в последнее время, когда появились современные методы аналитического контроля за содержанием суперэкотоксикантов в объектах окружающей среды, пищевых продуктах и биотканях, стало ясно, что эта опасность несравненно более серьезна, чем за1рязнение природной среды другими веществами. К тому же многие суперэкотоксиканты обладают удивительной стабильностью — для их полного разложения требуются столетия.

Под экологизацией будем понимать макси-кологизация мально возможное уподобление производственных процессов в целом и ресурсных циклов в частности природным круговоротам вещества в биосфере. Разумеется, речь не может идти о «безотходных» технологиях. И в биогеохимических циклах часть вещества постоянно исключается из круговорота, но в отличие от производства, побочные продукты при этом не являются ксенобиотиками и образуют не «отход», а депонируемый на определенное время запас. Иногда под экологизацией понимают любые мероприятия, которые снижают опасность производства для природы и человека. Эти подходы не противоречат друг другу.

Любые процессы, связанные с производством, характеризуются не только преобразованием ресурсов ц ролучением нужных веществ, но и образованием побочных продуктов, которые и называют отходами, поскольку их непосредственная повторная утилизация по тем или иным причинам невозможна или затруднена. Эти побочные продукты в очень многих случаях чужды природной среде и биохимическим процессам, т. е. являются ксенобиотиками (от греч. ксенос — чужой). Эволюция жизни происходила в отсутствие этих веществ или при ничтожно малых их количествах в воздухе, воде, почве. До появления металлургии в природе практически не было свободных металлов и ряда их солей. В результате развития химической промышленности созданы совершенно новые комбинации элементов в виде спецхладагентов, органических и неорганических пестицидов (ядохимикатов), детергентов (моющих средств) и др. Многие вещества.не являются ксенобиотиками, но резкое увеличение их содержания в природной среде по сравнению с начальным содержанием может вести к изменениям качества среды на глобальном уровне (многие пыли, диоксид углерода, оксиды азота и т. п.).

Основным критерием отнесения того или иного вещества к токсинам служит его способность нарушать гомеостаз какого-либо организма. При этом одно и то же вещество может быть токсйчно по отношению к одним организмам, но не токсично по отношению к другим. С другой стороны, появление токсичных веществ в пищевых цепях различных групп организмов может сложным образом сказываться на разных «звеньях» этой цепи. Какова действительная роль многих ксенобиотиков или малотоксичных веществ в сложных пищевых цепях организмов и различных экосистемах — это во многом остается пока неизвестным.

Развитие гигиены и санитарии, применение сильных дезинфицирующих средств, а затем и специализированных адов — биоцидов и пестицидов — постепенно привело к качественному изменению загрязнения окружающей человека среды. В ней стало меньше биогенной органики, патогенных организмов и их переносчиков или по крайней мере снизилась частота контактов с ними, но увеличилось количество синтетических поллютантов, вредных неорганических веществ, ксенобиотиков, радионуклидов и других техногенных агентов. Одна грязь заменилась другой, вряд ли менее опасной в эпидемиологическом отношении. Во всяком случае превалирование биогенного загрязнения в прошлом было более естественным по природе антигенов и способствовало обогащению иммунитета человека. В противоположность этому по отношению к большому числу современных загрязнителей организм человека не располагает эффективной иммунной защитой, а механизмы детоксикации и выведения ядов часто уже не справляются с задачей самоочищения. К тому же некоторые синтетические ксенобиотики являются сильными мутагенами и могут вызывать опасные модификации патогенных микробов, вирусов и других агентов, как это, в частности, показано для прионов — белков-возбудителей губчатой энцефалопатии («коровье бешенство», синдром Крейцфельда — Якоба у людей).

Эволюция биосферы, в частности входящих в нее живых организмов, проходила в отсутствие таких веществ: или их не было, или они были в крайне незначительных количествах в свободном состоянии. Они, как правило, не «вписываются» в естественные процессы биогенного круговорота веществ и вступают в противоречие с «отработанными» эволюцией химическими преобразованиями вещества в живых организмах. Поэтому они оказываются опасными для здоровья человека, сопутствующих ему животных и растений. Их называют ксенобиотиками (греч. xenos — чужой, bios — жизнь).

В настоящее время синтезировано и выделено из природных источников по разным оценкам от 6 до 10 млн. химических веществ. Их количество ежегодно возрастает на 5 %. Причем здесь не учтены полимерные и олигомерные соединения, а также композиции и смеси. В США регистрируется только новых синтетических соединений около 120 тыс. в год. Все это говорит о том, что деятельность человека активно увеличивает потенциал вещественного загрязнения ОГ1С. Среди веществ антропогенного происхождения подавляющее большинство относится к ксенобиотикам — веществам, чужеродным по отношению к живым организмам и не входящим в естественные био-геохимические циклы, следовательно, потенциально опасным.

Среда обитания человека также является источником «стрессорных» воздействий. Это прежде всего факторы воздействия физического и химического стрессов. Факторы физического стресса связаны с нарушениями светового, акустического или вибрационного режима, а также уровня электромагнитных излучений. Как правило, отклонение от норм этих факторов характерно для городской или производственной среды, где чаще всего и в наибольшей степени нарушаются условия, к которым эволюционно адаптирован человеческий организм. Факторы химического стресса чрезвычайно многообразны. В последние годы синтезировано более 7 тыс. различных веществ, ранее чуждых для биосферы, — ксенобиотиков (от греч. хепо — чужой и ЫоЬё — жизнь). Редуценты в естественных экосистемах не справляются с таким количеством чуждых веществ, для разложения которых в природе не существует специализированных биохимических механизмов, поэтому ксенобиотики представляют собой опасный вид загрязнений. Организм человека также не справляется с этими чужеродными искусственными веществами, ибо не имеет средств их детоксикации.

Обычно опасность химических соединений характеризуют величиной минимально действующей, или пороговой, дозы (концентрации) вещества, которая при однократном (остром) или многократном (хроническом) воздействии вызывает явные, но обратимые изменения жизнедеятельности организма. Их обозначают соответственно 1лтас и Ь1тсЬ 12]. Что касается летальных (смертельных) показателей, то в качестве таковых используются среднесмертельная и абсолютно смертельная дозы (концентрации) — ОЬ50 и ЭЬюо (СГ50 и СЬюо) вызывающие соответственно гибель 50% и 100% подопытных животных. Применительно к высокотоксичным веществам величину токсичности (7) определяют также по формуле Габера, которая не учитывает последствий биотрансформации ксенобиотиков и кумулятивного эффекта.

Ароматические соединения поступают в биосферу различными путями и их источниками служат промышленные предприятия, транспорт, бытовые стоки. Особое внимание, уделяемое ароматическим соединениям, в значительной степени вызвано их канцерогенными, свойствами. Собственно ароматические соединения (бензол, его гомологи и производные, фенолы), а также полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) поступают в атмосферу в результате выбросов и отходов коксохимических заводов, некоторых химических заводов, выхлопов двигателей внутреннего сгорания, продуктов сжигания различных видов топлива. В стоках коксохимических заводов содержится и большое количество фенольных соединений. Грунтовые воды нередко загрязняются ПАУ за счет различных осадков сточных вод. Фенольными соединениями вообще представлена большая группа ксенобиотиков антропогенного происхождения.

В настоящее время глобальной проблемой является определение, идентификация и оценка воздействия на водную среду органических ксенобиотиков. На основании результатов проведенных исследований и анализа международного опыта разработан комплекс основных взаимосвязанных рекомендаций, направленных на уменьшение ксенобиотического, включая лекарственное, загрязнения водных объектов.

На сегодняшний день одним из определяющих факторов экологической безопасности окружающей среды является качество природных вод, при котором эти воды не наносят ущерба водным экосистемам и населению. Требования к качеству вод периодически повышаются, принимаются целевые программы, ужесточаются меры к охране водных объектов.

Значительную часть загрязнений составляют антропогенные органические соединения, которые являются чуждыми для процессов жизнедеятельности человека и гидробиоты, так называемые органические ксенобиотики.

Именно органические ксенобиотики (в дальнейшем изложении ксенобиотики) составляют основу перечня из более чем 88,2 млн. таких веществ, зарегистрированных в международной системе Chemical Abstract Service (CAS) и именно среди них находится основная доля мутагенов, канцерогенов, эмбриотоксинов и ряда других токсинов. Считается, что одновременно в окружающей среде находится от 500 тыс. до 1200 тыс. ксенобиотиков .

В отечественных нормативных документах представле ны значения предельно допустимых концентраций (ПДК) не более чем для 3000 органических ксенобиотиков. Органические ксенобиотики подобно другим веществам обладают биологической активностью: способностью влиять на живую материю при наличии соответствующей биологической мишени, действующей концентрации или дозы, физического и химического состояния самого ксенобиотика.

Сам по себе термин «ксенобиотики» применительно к определению, данному выше, не содержит понятия о вредности ксенобиотиков, как это часто считается. Некоторые из них при определенных концентрациях способны оказывать положительное воздействие на определенные виды организмов, другие действуют негативно только на определенные виды (избирательная токсичность). Однако, обладая определенной биологической активностью и в условиях, способствующих реализации этой активности, в большинстве случаев ксенобиотики, взаимодействуя с живыми организмами, могут вызывать различные нежелательные эффекты непосредственно, либо через продукты физико-химических превращений и биотрансформации.

В перечень негативных реакций организмов на воздействие ксенобиотиков можно, в частности, отнести:
— общие токсические, включая аллергические, реакции;
— генетические и эпигенетические изменения;
— нарушения естественных процессов жизнедеятельности на молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях;
— специфические заболевания (например, рак);
— нарушение естественного хода природных процессов в экосистемах;
— другие.

Прямые эффекты могут приводить и к косвенным, например, снижение иммунитета может повлечь за собой возникновение различных заболеваний.

Следует также отметить, что негативные эффекты могут вызывать не только ксенобиотики антропогенного происхождения, попавшие в водную среду, но и природные (яды сине-зеленых водорослей, некоторые фенолы торфяных вод и др.).

Один из важных критериев классификации антропогенных ксенобиотиков — их функциональное назначение.
По этому критерию можно выделить:
— лекарственные препараты для человека и для животных, а также биологически активные добавки;
— пестициды (инсектициды, акарициды, альгициды, арборициды и др.);
— агрохимикаты кроме пестицидов (органические удобрения, ростовые
вещества и др.);
— пищевые добавки синтетического происхождения, не дублирующие структуру естественных добавок;
— вещества исключительно или преимущественно промышленного назначения (синтетические красители, некоторые компоненты буровых растворов, пенообразователи, эмульгаторы и др.);
— вещества исключительно или преимущественно бытового назначения (моющие средства, пленочные материалы, органические клеи, средства парфюмерии и косметики и др.);
— химические энергоносители (нефть, газ, газовый конденсат);
— химические вещества, получаемые в научных целях или используемые исключительно как реактивы в процессе исследовательских работ и не относящиеся ни к одному из названных выше классов;
— ядовитые вещества, целенаправленно созданные для уничтожения человека, животных, растений;
— вещества с другими функциональными назначениями.

В последние десятилетия особое внимание стали уделять лекарственному загрязнению окружающей среды. Это вызвано, в первую очередь, тем, что лекарства являются непременным спутником и в какой-то степени важным фактором развития человека и формирования всех цивилизационных периодов. От применения лекарств, в отличие, например, от пестицидов невозможно отказаться в повседневной жизни. В настоящее время разработка новых лекарств и их производство превратились в мощную отрасль науки и промышленности. Только в России в 2013 году объем фармрынка составил 32,7 млрд. долларов в ценах конечного потребления (на 13,57% больше, чем в 2012 г.) . По некоторым прогнозам, мировой фармацевтический рынок с учетом текущих тенденций возрастет к 2016 году до 1,2 трлн. долларов .

Изначально проблема распространения лекарственных веществ в окружающей среде была поднята в США еще в 1970-е годы и почти десять лет спустя — в Англии. Тем не менее, только в середине 90-х в связи со все увеличивающимся производством и потреблением лекарств и в связи с активным развитием аналитических методов, в частности, высокочувствительной и высокоселективной хроматографии и масс-спектрометрии для анализа лекарственных средств в следовых количествах развернулись масштабные исследования в обсуждаемом направлении .

В настоящее время работы по обнаружению лекарств в окружающей среде, в частности, в поверхностных водах суши и в сточных водах, поступающих в природные, были проведены во многих странах .

Большинство сообщений о загрязнениях лекарствами посвящено таким группам препаратов как антибиотики, половые гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, а также антиэпилептические иантидепрессантные средства (см. таблицу 1) . Эти группы веществ способны при следовых концентрациях и длительном воздействии оказывать негативное влияние на гидробиоту и, возможно, на человека.

Таблица 1. Некоторые классы лекарственных средств, обнаруженных в водных объектах различных стран

При определении ксенобиотического загрязнения вод и опасности этого загрязнения необходимо идентифицировать ксенобиотики, определить их концентрацию, биологическую активность и граничные концентрационные уровни, за которыми начинается опасное воздействие. Кроме того, следует оценить возможный синергизм, как межксенобиотический, так и связанный с синергическим взаимодействием между ксенобиотиками, с одной стороны, и тяжелыми металлами, с другой.

Следует также четко различать задачи, связанные с формированием перечня определяемых веществ. Таких задач может быть, по крайней мере, три: а) выявление ксенобиотиков определенного функционального и (или) химического класса (например, углеводородов при аварийном разливе нефти); б) выявление ксенобиотиков различных классов, перечень которых определяется анализом возможных источников загрязнения (например, перечнем химических веществ, выпускаемых предприятием, загрязняющим анализируемый водный объект); в) выявление всех компонентов ксенобиотического загрязнения; г) выявление только тех ксенобиотиков, для которых известно значение ПДК или значение ориентировочно допустимого уровня (ОДУ).

Методы определения ксенобиотиков в водных объектах

Ксенобиотики, которые могут потенциально встретиться в воде, представляют собой самые разнообразные классы химических соединений. Из анализа литературы следует, что хроматография, масс-спектрометрия и хромато-масс-спектрометрия в настоящее время являются самыми распространенными и наиболее часто используемыми методами химического анализа для идентификации органических соединений и определения их концентрации. Ни один аналитический метод пока не может конкурировать с хроматографией, масс-спектрометрией и их сочетанием по универсальности применения и эффективности разделения самых сложных многокомпонентных смесей.

Однако при идентификации и определении содержания ксенобиотиков в воде необходимо проводить специфическую пробоподготовку для разных классов веществ. В этом случае наиболее общими являются методы тотального определения, которые позволяют определять весь спектр соединений, ограниченный только чувствительностью прибора и его разрешением. Такие методы, как правило, уступают по чувствительности и разрешению методам, ориентированным на индивидуальное веществоили их определенный класс.

Авторами статьи совместно со специалистами ЗАО «Химбиобезопасность» была разработана интегральная методика обнаружения органических ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств, включающая две ветви пробоподготовки в зависимости от полярности обнаруживаемых соединений с целью повышения чувствительности и избирательности метода .
Наибольшую проблему при этом представляет анализ веществ с промежуточной полярностью – гидрофильно-гидрофобных, содержание которых надо суммировать по обеим ветвям этой группы методов.

Была также апробирована методика определения индивидуальных лекарственных веществ при наличии маркера (имеющегося априорно искомого вещества) на примере ампициллина, флуоксетина и ципрофлоксацина.
Следует отметить, что в настоящее время существуют методы, не требующие пробоподготовки, однако для них необходимы сложные и дорогостоящие технические средства .

В природной воде помимо органических соединений содержатся неорганические вещества, в том числе, как правило, тяжелые металлы — потенциальные синергисты органики. Их определение также существенно для оценки опасного действия органических ксенобиотиков и это делается широко известными традиционными методами, останавливаться на которых в данной статье нецелесообразно.

Оценка токсичности ксенобиотиков

Как уже было отмечено выше, для большинства органических ксенобиотиков нет нормативно установленных значений ПДК или ОДУ. Например, среди 170 ксенобиотиков, обнару женных нами в водных объектах источников водоснабжения Москвы, только 25 характеризуются известны ми значениями ПДК. Весьма ограниченным количеством нормативных значений ПДК отличается громадный массив лекарств даже в развитых странах, еще хуже ситуация в России.

Кроме того, у лекарственных веществ в ходе клинического использования довольно часто обнаруживаются неожиданные токсические свойства, которые не были выявлены в доклинических исследованиях. Для метаболитов, генерируемых гидробиотой, а также для вторичных продуктов лекарственных веществ, возникающих в воде под действием физических и химических факторов, вообще не предусмотрено проведение каких-либо токсикологических исследований.

Поэтому возникает задача об оценк всего спектра видов биологической активности выявленных ксенобиотиков, включая их токсическую активность, а также задача определения концентрационных порогов их опасного действия.

Применительно к лекарственной (фармакологической) активности отметим, что в воде может содержаться большое количество органических соединений, которые не используются в медицине, но которые обладают определенными фармакологическими активностями, а также побочной токсичностью.

Экспериментальное определение всех видов биологической активности анализируемого ксенобиотика и концентрационного порога их токсического действия трудоемко, экономически затратно, особенно учитывая их возможное количество в водном объекте, а во многих случаях вообще нецелесообразено, т.к. состав, например, вторичных продуктов трансформации ксенобиотиков может меняться в зависимости от температуры воды, кислых дождей и т. д. Поэтому универсальным подходом к оценке опасности ксенобиотков по отношению к живым организмам является применение информационных технологий, в частности, хемио- и биоинформатики.

Сведения по опасности соединений можно почерпнуть из различных информационных источников. Это: а) нормативные документы зарубежных стран, содержащие значения предельно или ориентировочно допустимых концентраций для различных веществ; б) списки особо опасных веществ; в) сериальные справочники по отдельным токсическим веществам; г) регистры или базы данных, формируемые международнымии национальными организациями.

Одним из эффективных методов прогноза опасных свойств ксенобиотиков являются технологии расчетного прогноза биологической активности веществ на основании знания их химической структуры. Такая технология на основе обучающей выборки и дескрипторного описания химических структур реализована, в частности, в компьютерной программе PASS преимущественно для конструирования новых лекарств. Для прогноза биологической активности органических ксенобиотиков, загрязняющих воду, включая лекарства, впервые программа PASS была использована в наших работах .

Используемая в наших работах версия компьютерной программы PASS 11.1 прогнозирует более 4000 видов биологической активности со средней точностью свыше 95% (скользящий контроль с исключением по одному). Обучающая выборка программы PASS 11.1 содержит информацию о более чем 250 тыс. лекарственных препаратов и биологически активных соединений, включая данные о многих химических токсикантах.

Программа позволяет прогнозировать фармакологическую активность даже у тех соединений, которые никогда не использовались в медицине. Проявление такой активности, названной нами квазифармакологической, у соединений, обнаруженных в водной среде, может негативно сказаться на гидробиоте и человеке.

Кроме того, через квазифармакологическую активность можно определять биологическую мишень действия соединения (отдельные системы организма, органы, ткани, клетки, биохимические и молекулярно-биологические процессы).
Для названных выше целей возможно использование и некоторых других расчетных технологий прогноза биологической активности, например, таких как «облачный» расчет, позволяющий определять «ближайших соседей» по химической структуре. Если для «ближайших соседей» известны их токсические свойства, можно дать приближенные качественные характеристики опасности исходного соединения на основе похожести структур.

Одной из программ, основанных на таком принципе, является система Skoal. Граф Skoal Highest Degree Visualizer показывает взаимное подобие по структурным формулам всех известных веществ. Для удобства визуализации показаны 5000 максимально похожих друг на друга веществ. Тонкую структуру подобия можно проследить по ребрам графа диапазон значений метрики подобия, кроме того, показаны распределения степеней вершин графа подобия и величин метрики подобия для всей базы .

Кроме того, есть ряд способов оценки того предельно допустимого уровня концентрации или дозы, с которой начнется негативное действие ксенобиотика. В частности, для их расчета широко используются сведения об LDn, где n – соответствующая доля погибших тестобъектов.

Определение LDn может быть произведено экспериментально или по расчетным методам. Так, Институтом биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича РАМН была разработана программа GUSAR , в которой возможен расчет LD50 для мышей и крыс в зависимости от метода введения соединения в организм.

Программа GUSAR представляет собой инструмент для создания моделей на основе количественных взаимосвязях «структураактивность». Ядро программы состоит из уникального алгоритма самосогласованной регрессии, что позволяет выбрать оптимальный набор дескрипторов для прочной и надежной модели. Химическая структура в GUSAR, как и в программе PASS, представлена дескрипторами, относящимися к химической структуре, и дескрипторами биологической активности, которые основаны на результатах прогнозирования в программе PASS.

Кроме того, некоторые расчетные технологии позволяют прогнозировать синергическое действие соединений, обнаруживаемых в одной пробе. Подобной информационный технологией обладает программа «Микрокосм» .

Расчетные методы также играют большую роль при выборе экспериментальных методов оценки опасности ксенобиотиков и определении приоритетов отбора ксенобиотиков (из общего массива выявленных компонентов ксенобиотического загрязнения) для таких экспериментальных исследований.

Результаты изучения содержания ксенобиотиков в водных объектах

Наши собственные исследования были проведены на водных объектах, входящих в Москворецкую и Волжскую системы водоснабжения г. Москвы: Иваньковское, Истринское, Клязьминское, Можайское, Озернинское, Рузское, Учинское водохранилища, реки Москва, Истра и Руза, а также на водозаборах предприятий водоподготовки г. Москвы, входящих в систему ОАО «Мосводоканал».

По результатам исследования с 2009 по 2013 гг. было обнаружено 170 органических соединений, причем для подавляющего количества веществ (более 85%) нормативно не установлены значения ПДК, как уже отмечалось выше. В таблице 2 приведены некоторые опасные свойства ряда обнаруженных соединений, определенные с помощью информационных технологий (поиск по базам данных или/и расчетный прогноз).

Таблица 2. Некоторые опасные свойства обраруженных органических соединений

Результаты расчетов были трансформированы в разработанные авторами экотоксикологические картосхемы. В скобках на картах обозначено количество обнаруженных в данном месте соединений с указанным видом активности.

Кроме того, для ряда ксенобиотиков по программе GUSAR был дан прогноз величины дозы, при которой погибает половина тестируемых организмов LD50 (см. таблицу 3).

Таблица 3. Результаты расчета LD5 по программе GUSAR*

По нашему предложению разработчиками программы «Микрокосм» была проведена расчетная оценка действия на «виртуальное сердце» смеси двух лекарственных веществ, обнаруживаемых в природных водах. В смесь входило пять мольных частей циклотетрадекана (обладает слабой кардиостимулирующей активностью) и четыре части октадеканола (с высокой вероятностью не обладает кардиостимулирующей активностью).

Расчет синергического действия показал, что смесь этих препаратов обладает умеренной кардиостимулирующей активностью, т.е. в данной смеси наблюдается выраженный положительный синергетический эффект — неактивный октадеканол усиливает кардиостимулирующее действие циклотетрадекана.

Результаты оценки фармакологи ческой активности обнаруженных соединений, а также дополнительное обращение к базам данных синонимов и метаболитов лекарственных средств позволили выделить из всего массива обнаруженных соединений лекарственные вещества, их метаболиты и другие соединения, способные проявлять фармакологическую активность (квазилекарства).

В период 2009-2013 гг. на контролируемых водных объектах-источниках водоснабжения Москвы было выявлено 50 лекарственных препаратов (действующих веществ), 11 вспомогательных веществ лекформ, 43 метаболита известных лекарственных веществ и 5 соединений, входящих в состав витаминных комплексов и биологически активных добавок. В таблице 4 показаны некоторые обнаруженные лекарства и их фармакологическое действие.

Таблица 4. Некоторые обнаруженные лекарства

Выводы:
На основании результатов работы и анализа международного опыта был разработан комплекс основных взаимосвязанных рекомендаций, направленных на уменьшение ксенобиотического, включая лекарственное, загрязнения водных объектов, к которым можно отнести следующие:
— применение разработанной комплексной технологии, включая ее информационные аспекты (поиск по базам данных, расчетный прогноз типа «структураактивность») для идентификации и определения содержания опасных ксенобиотиков в водных объектах;
— организация мониторинга водных объектов источников водоснабжения г. Москвы на базе разработанной комплексной технологии применительно к оценке содержания и биологической опасности ксенобиотиков;
— совершенствование технологий водоподготовки применительно к ксенобиотическому, включая лекарственное, загрязнению питьевых вод;
— принятие мер нормотворческого и административного характера по уменьшению ксенобиотического, в том числе лекарственного, загрязнения природных вод, включая разработку нормативноправовых актов в направлении снижения поступления ксенобиотиков в водные объекты, введение нормативов ПДК для наиболее опасных веществ лекарственного происхождения и др.

Литература:
1. Домашняя страница US EPA http://www.epa.gov (цит. по Моисеенко Т.И. Водная экотоксикология. М.: Наука, 2009, с.79).
2. Аналитические отчеты маркетингового агентства DSM Group http://www.dsm.ru/
3. The Global Use of Medicines: Outlook Through 2016 // IMS Institute for Healthcare Informatics, July 2012, 34 р. http://www.imshealth.com/deployedfiles/im s/Global/Content/Insights/IMS%20Institute %20for%20Healthcare%20Informatics/Global%20Use%20of%20Meds%202011/Medicines_Outlook_Through_2016_Report.pdf.
4. Santos L., Araujo A., Fachini A. et al. Ecotoxicological aspects related to the presence of pharmaceuticals in theaquatic environment // Journal of Hazardous Materials. 175, 2010, pp. 45-95.
5. Ternes T., Joss A. Human Pharmaceuticals, Hormones and Fragrances: The Challenge of Micropollutants in Urban Water Management. IWA Publishing; London, UK, 2007, 468 p.
6. Snyder S., LueHing C., Cotruvo J. etal. Pharmaceuticals in the water environment. NACWA. p.34
7. Лебедев А.Т. Масс-спектрометрия для анализа объектов окружающей среды. М.: Техносфера, 2013. 632 с.
8. Яшин Я., Яшин А. Наукометрическое исследование материалов Питтсбургской конференции по аналитической химии и прикладной спектроскопии (PITTCON 2012) // Аналитика, 2012 (4). №3. с. 48-52.
9. Баренбойм Г.М., Чиганова М.А., Аксенов А.В. Оценка биологической опасности органических ксенобиотиков // Методы оценки соответствия. №7, 2011. с. 2833.
10. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Российский химический журнал, т. L, №2, 2006, с. 66-75.
11. Данилов-Данильян В.И., Храменков С.В., Поройков В.В. и др. Новые методы оценки биологической активности ксенобиотиков в водных объектах // Методы анализа и контроля качества воды: Материалы конференции. М.: Научный совет РАН по аналитической химии, Экологоаналитическая организация «Экоаналитика», Институт геохимии и аналитической химии имени В.И. Вернадского РАН, 2012, с.5.
12. Skoal. МераЛабс http://www.meralabs.com/skoalru/
13. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction //Molecular informatics. 2011. 30. p. 241-250.
14. Васильев П.М., Спасов А.А. Языки фрагментарного кодирования структуры соединений для компьютерного прогноза биологической активности // Российский химический журнал. Том L, № 2, 2006, с.108-127.