Витамин антиоксидант

В каждой науке время от времени возникает идея, которая надолго определяет развитие данной области знания или даже всей науки в целом. К их числу относится гипотеза о роли свободных радикалов в старении животных и человека. Выдвинутая в 1950-е годы, она предопределила не только развитие новой области знания — биогеронтологии, но и создание науки нового тысячелетия — биомедицины. Настоящая статья посвящена краткому изложению истории свободнорадикальной теории старения (СРТС) и основных положений этой теории.
Ключевые слова: старение, кислород, свободные радикалы, супероксид, антиоксиданты, надежность.
«Oxygen might burn the candle of life too quickly, and soon exhaust the animal powers within» (J. Priestley, «Experiments and Observations on Different Kinds of Air», 1775)
ВВЕДЕНИЕ
В 1773 г. Карл Шееле открыл кислород. Годом позже Джозеф Пристли и Антуан Лавуазье повторили открытие Шееле, научились выделять этот новый элемент в препаративных количествах и провели с ним первые в мире биохимические эксперименты. Пристли показал, что кислород — это именно та часть воздуха, которая необходима для жизни. Но оказалось также, что чистым кислородом — в отличии от воздуха — животные долго дышать не могли. «В кислороде свеча жизни сгорела бы слишком быстро» — написал Пристли в 1775 г. в своей книге. Так одновременно с открытием кислорода была открыта и его токсичность.По-видимому, Лавуазье первым указал на подобие процессов дыхания и горения: поглощается кислород и образуется углекислый газ. В XIX в. Юстус Либих впервые разделипитательные вещества, поступающие в «топку» организма, на жиры, белки и углеводы и показал, что in vitro они также необратимо окисляются кислородом. В 1897 г. русский биохимик А.Н. Бах, работавший тогда в Париже, сформулировап перекисную теорию биологического окисления.
К середине XX в. химикам стало ясно, что целый ряд реакций — горение, перекисное окисление углеводородов и жиров и многие другие — протекают таким образом, что вначале возникают активные частицы молекул — свободные радикалы (СР), которые имеют свободные валентности и поэтому очень реакционноспособны. Эти СР вступают в реакции, при которых вновь образуются те же или другие активные СР. Такая последовательность реакций, которые регулярно повторяются, получила название цепной реакции. Если в результате одного элементарного акта возникают два или больше активных свободных радикала, то процесс называется разветвленной цепной реакцией. Скорость разветвленной цепной реакции после некоторого периода индукции быстро возрастает вследствие прогрессирующего нарастани концентрации свободных радикалов — происходит «цепное воспламенение» . Основы теории разветвленных цепных реакций, в том числе — свободнорадикальных механизмов горения и взрыва — были разработаны С. Хиншелвудом в Англии и Н.Н. Семеновым в СССР, за что они оба были удостоены Нобелевской премии по химии в 1956 г.
Параллельно пополнялись знания о биологическом «горении». В 80-е годы XIX в. Келликер одним из первых описал характерные гранулы в саркоплазме поперечнополосатой мышцы, названные позднее митохондриями, а в 1888 г. он первым выделил эти гранулы из мышцы насекомых. Михаэлис в 1898 г. показал, что митохондрии нефиксированных клеток восстанавливают окислительно-восстановительные индикаторы, такие, например, как янус зеленый. Варбург в 1913 г. обнаружил, что фракции внутриклеточных частиц способны к поглощению кислорода, а в конце 30-х годов украинский биохимик В.А. Белицер и американски Г. Калькар открыли, что цепь окислительно-восстановительных реакций процесса дыхания клетки сопряжена с синтезом богатых энергией фосфатных соединений — окислительным фосфорилированием. Так через полтора века после опытов Пристли и Лавуазье стало окончательно ясно, для чего мы и прочие аэробные организмы дышим: для того, чтобы синтезировать АТP из ADP и Pi. В 1949 г. Е.Кеннеди и А. Ленинджер впервые показали, что «силовыми станциями» аэробных клеток служат митохондрии, что именно в них энергия, высвобождающаяся при окислении поступающих в клетку веществ (субстратов окисления), превращается в энергию макроэргической связи АТP .
В 1883 г. физиолог Рубнер, измеряя интенсивность основного обмена у человека, мыши и домашних животных, обнаружил, что человек и сравнительно долгоживущие животные, например, лошади и коровы, характеризуются существенно меньшей удельной интенсивностью обмена (в расчете на единицу массы), чем животные короткоживущие, например, мышь. К настоящему времени существование обратной корреляции между величиной видовой продолжительности жизни и удельной интенсивностью поглощения кислорода установлено для десятков видов животных, включая сумчатых, птиц, рептилий, амфибий, рыб и даже беспозвоночных . Таким образом, открылся второй поразительный факт: не только чистый кислород, как в опытах Пристли, но и обычное, повседневно необходимое дыхание сокращает жизнь.
В начале XX в. И.И. Мечников сформулировал концепцию клеточных ядов — цитотоксинов и высказал гипотезу, что старение происходит в результате постепенного отравления организма токсичными продуктами метаболизма микрофлоры кишечника (цит. по ).
По-видимому, к середине XX в. сумма накопившихся знаний достигла уже достигла некоторой «критической массы» и оставалось сделать всего один шаг. По сути дела, свободнорадикальная теория является дочерним вариантом теории Мечникова: организм отравляется побочными продуктами метаболизма собственных клеток — «внутриклеточного пищеварения». Но решающий шаг на пути создания великой теории всегда самый трудный и сделать его может только тот ученый, который имеет универсальные знания и особый, синтетический тип мышления. Этот шаг первым сделал Денгам Харман.
ПРОШЛОЕ И НАСТОЯЩЕЕ CРТС
По воспоминаниям Хармана, старением он впервые заинтересовался в декабре 1946г., когда его жена Хелен показала ему статью «Завтра ты сможешь помолодеть» в «Ladies’ Home Journal» . Автор статьи — научный обозреватель газеты «Нью-Йорк Таймс» Лоуренс с восторгом рассказывал о работах советского ученого А.А. Богомольца и его антиретикулярной цитотоксической сыворотке. «Эликсиром молодости» эта сыворотка, конечно, не была, но она широко использовалась в годы Великой Отечественной войны для ускорения срастания переломов и заживления ран. Английский перевод книги А.А. Богомольца «Продление жизни» был в тот год издан в Нью-Йорке и можно утверждать, что Харман — как геронтолог- сформировапся под влиянием идей А.А. Богомольца. Когда 1-го июля 1954 г. Харман был принят на работу в Доннеровскую лабораторию медицинской физики Калифоpнийского унивеpситета в Беpкли, за плечами 38-летнего ученого были годы учебы в химическом колледже Калифорнийского университета в Беркли, 15 лет работы в химических лабораториях нефтяной компании «Шелл», из которых последние 7 лет он изучал свободнорадикальные реакции окисления соединений фосфора и серы, курс биологии и медицины, прослушанный в Стэнфордском университете, и даже опыт практической работы в окружной больнице Сан-Франциско. Харман вспоминает, что мысль о свободнорадикальных реакциях как универсальной причине прогрессирующего накопления повреждений в живых системах осенила его в ноябре 1954 г. . Первой его публикацией на эту тему был препринт, изданный радиационной лабораторией Калифорнийского университета 14 июля 1955 г., который назывался «Старение: теория, основанная на свободнорадикальной и радиационной химии». Были публикации тезисов о роли СР в старении, канцерогенезе и атеросклерозе в журнале «Clinical Research» и, наконец, ему удалось опубликовать в ведущем геронтологическом журнале Америки свою гипотезу о СР как причине старения и о возможности замедлять старение с помощью химических радиопротекторов как ингибиторов свободнорадикальных реакций . Но проблема старения мало интересовала тогда сотрудников Доннеровской лаборатории и ее руководителя Дж. Лоуренса, которые были заняты решением вполне конкретных задач радиационной биофизики и синтезом химических радиопротекторов. В июле 1958 г. Харман перехал в Университет штата Небраска, где он возглавил кафедру экспериментальной кардиологии.
Радиохимики в середине 50-х годов уже знали, что в воде под действием ионизирующего излучения возникают активные СР, в том числе — гидроксильный радикал (OH.). Идея о СР кислорода как причине его токсичности была высказана Ребеккой Гершман и Даниэлом Гилбертом в 1954 г. (цит. по ). В 1954 г. Коммонеp, Таунсенд и Пэйк обнаpужили сигналы электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) свободных pадикалов в печени и дpугих тканях животных и в дрожжевых клетках . О роли СР в канцерогенезе и росте злокачественных новообразований высказывались в те годы и другие ученые по обе стороны тогдашнего «железного занавеса» . На этой же кафедре впервые в мире были применены методы привитой радикальной сополимеризации и хемилюминесценции для регистрации свободных радикалов в тканях.
В те же годы Н.М. Эмануэль выдвинул гипотезу о том, что свободные радикалы могут играть роль в онкогенезе и росте опухолей . Он исходил из опыта многолетних исследований pеакций окисления углеводоpодов в жидкой фазе, которые проводились в Институте химической физики АН СССР под его pуководством, а также из аналогии между кинетическими закономерностями роста злокачественных опухолей и кинетикой разветвленных цепных реакций. Н.М. Эмануль и его сотрудники первыми в СССР успешно применили ингибиторы свободнорадикальных реакций для замедления старения экспериментальных животных и в медицинской практике — в онкологии, для лечения ожогов, в травматологии и военной медицине .
Однако именно Харман был первым, кто сформулировал концепцию о роли СР в старении. В настоящее время гипотезы о роли СР в радиационном поражении клетки и в онкогенезе сохранили главным образом исторический интерес, тогда как идеи Хармана о роли СР в старении, атеросклерозе, сердечно-сосудистых заболеваниях, болезни Альцгеймера за почти полвека своего существования получили экспериментальное подтверждение.
В первых же работах Харман предложил использовать ингибиторы свободнорадикальных реакций — антиоксиданты для продления жизни . В экспеpиментах самого Хармана и его последователей было показано, что пpиpодные и синтетические антиоксиданты пpи pегуляpном добавлении к пище или питьевой воде действительно могут пpодлевать жизнь экспериментальных животных. Рекордные эффекты были достигнуты в экспериментах с 2-меркаптоэтиламином (2-MEA) — 29% прирост средней продолжительности жизни (СПЖ) мышей LAF1, водорастворимым антиоксидантом эпигидом (2-этил-6-метил-3-оксипиридин) — 38% прирост СПЖ мышей SHK, а также в экспериментах с дибунолом (он же — ионол, 4-метил-2,6-дитретбутилфенол) и сентрофеноксином на дрозофилах — 39% прирост СПЖ (см., обзоры ). Более того, если самки мышей получали 2-MEA в период беременности и кормления, то даже их детеныши жили дольше по сравнению с контролем: 15% прирост СПЖ у самок и 8% прирост у самцов .
Однако, попытки продлить жизнь животных с помощью альфа-токоферола (витамина E) оказались неудачными. Появились даже сообщения о сокращении ПЖ в опытах с добавлением к рациону животных природных (*-токоферол, аскорбиновая кислота, метионин) и синтетических (дибунол) антиоксидантов .
А главное, оставались без ответа простые, но важные вопросы: какие активные радикалы возникают в клетке, сколько их и действительно ли в живых системах возможны цепные свободнорадикальные процессы? Свободные pадикалы, сигналы ЭПР котоpых впервые наблюдали Коммонеp и соавтоpы, а затем и многие другие, оказались «стандартными» семихинонными состояниями простетических групп флавопpотеидов и митохондpиального коэнзима Q. Такие радикалы не более «токсичны», чем полностью восстановленные или окисленные фоpмы этих же соединений . Неудачей закончились попытки Хармана обнаружить в годы его работы в Доннеровской лаборатории радикал OH. в реакции разложения H2O2 каталазой (теперь известно, что эта ферментативная реакция, в отличии от аналогичной гомогенной, идет не по радикальному механизму). Несмотря на многолетние усилия, ни сотрудникам Н.М. Эмануля, ни их зарубежным коллегам не удалось обнаружить пероксидные радикалы (ROO.) в мембранных липидах.
Вероятность свободнорадикальных цепных реакций в живых системах была поставлена под сомнение. Механизм геропpотектоpного действия «антиоксидантов» in vivo оказался так же не столь очевидно антиоксидантным, как пpедполагалось в pанних pаботах (см., например, ).Отношение к СРТС однако изменилось после того, как Мак-Корд и Фридович открыли в 1969 г. биологическую фунцию эритрокупреина . Этот белок был известен с 1938 г., но не была известна его функция. Например, предполагалось, что он депонирует и переносит ионы меди.На самом же деле, он оказался ферментом, катализирующим in vitro реакцию дисмутации анион-радикалов супероксида (О2-) :
O2- + O2- + 2H+ = H2O2 + O2.
Фермент, названный супероксиддисмутазой (СОД), увеличивает константу скорости этой реакции до ~2.109 л.моль-1c-1 (на семь порядков по сравнению с ее величиной в отсутствии фермента). Фермент был найден во всех аэробных организмах — в цитозоле (Cu,Zn-СОД), митохондриях (Mn-СОД) и в аэробных бактериях (Fe-СОД) .
Вслед за тем был обнаружены и потенциальные источники субстрата СОД — анион-радикалов О2-. В принципе, ими могли бы служить способные к автоокислению гемоглобин и миоглобин; NADPH-цитохром-с-редуктаза и цитохром P-450 эндоплазматического ретикулума; аскорбиновая кислота; глутатион (GSH) и другие SH-группы пептидов и белков; лейкофлавины; биогенные амины; ксантиноксидаза; ферменты метаболизма арахидоновой кислоты; флавиновые гидроксилазы; моно- и диаминоксидазы; липоксигеназа; D-галактозоксидаза; оксидаза D-аминокислот; дигидрооротатдегидрогеназа; триптофандиоксигеназа; альдегидоксидазы; наконец, — полиморфоядерные лейкоциты .
Опасность О2- in vitro была доказана многочисленными экспериментами: О2- инициирует реакции перекисного окисления липидов, вызывает окисление белков, нуклеотидов и полисахаридов, однонитевые разрывы и деспирализацию ДНК и даже портит целые клетки . СОД ингибировала вредные эффекты О2-, а еще лучший защитный эффект оказывало совместное применение СОД и каталазы . При обсуждении механизма вредоносности О2- общепринято ссылаться на химическую реакцию:
О2- + H2O2 = OH- + OH. + O2.
Сам по себе О2- химически мало активен, как и продукт его дисмутации пероксид водорода, но в этой реакции, открытой Габером и Вейсом в 1934 г., возникает чрезвычайно сильный окислитель — радикал ОН.. К тому же, реакция Габера-Вейса катализируется ионами металлов переменной валентности, которые должны присутствовать в клетке, по крайне мере, в следовых количествах .
Но поскольку до 99% всего кислорода, потребляемого клетками аэробного организма, утилизируется митохондриями, то можно было ожидать, что основное количество О2- возникает именно в митохондриях. В статье 1972 г. Харман высказал предложение, что счетчик биологического времени находится в митохондриях . Эта идея была быстро подхвачена и митохондрии были даже названы «ахиллесовой пятой клетки». Поэтому большой резонанс имела статья Нооля и Хегнера, в которой впервые было показано, что митохондрии способны генерировать О2-, и — более того — сообщалось, что митохондрии, изолированные из сердца старых крыс, генерируют существенно больше радикалов, чем митохондрии молодых животных . Однако, мало кто из цитировавших эту работу (тогда и сейчас) обратил внимание на то, что в этих экспериментах использовался специфический ингибитор электрон-транспортных цепей (ЭТЦ) митохондрий — антимицин А. Интактные митохондpии (хаpактеpизующиеся высокими значениями биоэнеpгетических паpаметpов) способны генеpиpовать заметное количество О2- лишь в пpисутствии антимицина А. В этих условиях — весьма далеких от физиологических — электронный транспорт блокируется на уровне коэнзима Q и последнему ничего не остается, как «сбрасывать» электроны на кислород с одноэлектронным восстановлением последнего до О2- Таким образом, в экспериментах Нооля и Хегнера отнюдь не была доказана способность митохондрий генерировать супероксид в физиологических условиях.
Функция митохондриальных ЭТЦ заключается в осуществлении последовательности окислительно-востановительных реакций переноса электронов от субстратов окисления (NADH или сукцината) на кислород как конечный акцептор электронов. Энергия, высвобождаемая при окислении субстратов, используется для синтеза ATP . Но при этом происходит двухэлектронное восстановление O2 до Н2О и поэтому радикалы не должны возникать. Откуда же берутся О2-?
По-видимому, впервые ответ на этот вопрос был дан в наших работах. Мы исходили из того, что митохондриальные ферменты — это молекулярные конструкции — машины, в основе работы которых лежит их способность изменять свою конформацию . Эти «машины» имеют молекулярные размеры; кроме того, они функционируют в условиях воздействия на них различных случайных факторов — флуктуаций температуры и т.п. Все это ограничивает их надежность.
Поэтому нормальный перенос электронов в митохондриях (двухэлектронное восстановление О2) неизбежно чередуется со случайными сбоями -рекуррентными отказами молекулярных конструкций ЭТЦ, при которых происходит одноэлектронное восстановление О2 и возникают радикалы О2- .
Интенсивность потока «свободнорадикальных отказов» (скорость генерации О2-, возникающих при случайных сбоях ЭТЦ) прямо пропорциональна скорости потребления кислорода при дыхании: I = q.V, где q — коэффициент пропорциональности . При абсолютно надежной работе ЭТЦ этот коэффициент был бы равен нулю, чего по-видимому не бывает. В хороших митохондриях величина q очень мала и поэтому обнаружить О2- не удается (кроме тех случаев, когда экспериментатор делает q равным 1, блокируя ЭТЦ с помощью антимицина А).
Надежность биоконструкций снижается, когда условия их работы (температура, обеспечение субстратами и т.п.) отличаются от тех оптимальных, на которые они изначально были настроены генетически . Поэтому любая причина, нарушающая нормальные условия работы митохондрий, может вызвать снижение надежности их «молекулярных машин» (рост параметра q). Действительно, в митохондриях сердца, испытавших острый дефицит кислорода (гипоксию) или ишемию, интенсивность генерации О2- настолько возрастает, что их удается зарегистрировать и без антимицинового блока . Используя метод ЭПР, нам удалось показать, что интенсивная генерации О2- в этих опытах была вызвана увеличением вероятности автоокисления одного из важнейших компонентов ЭТЦ — коэнзима Q, что — в свою очередь — было вызвано снижением микровязкости мембранных липидов. Таким образом, физической причиной снижения надежности работы митохондриальных ЭТЦ после гипоксии/ишемии служил рост флуктуационной подвижности мембранных белков, с которыми связаны молекулы коэнзима Q . Гипоксия — это характерное состояние тканей старых животных, в особенности — сердца и скелетных мышц, и если принять во внимание, что с возрастом снижается эффективность репарационных процессов в клетках и тканях , то можно заключить, что митохондрии могут быть интенсивными генераторами О2- не только in vitro, но in vivo так же.
Помимо СОД, важными компонентами защиты клеток от активных форм кислорода (антиоксидантной защиты, АОЗ) служат каталаза (катализирующая разложение Н2О2 до воды и кислорода) и глутатионпероксидаза (делающая то же самое, но с использованием GSH в качестве второго субстрата), альфа-токоферол, предположительно, перехватывающий пероксиды ROO2. (если таковые действительно возникают in vivo) и аскорбиновая кислота, существующая, предположительно, для реактивации *-токоферола . Имеются, однако, основания полагать, что низкомолекулярные антиоксиданты, в особенности — GSH, служат не столько для перехвата активных радикалов, сколько выполняют регуляторную функцию как система слежения за уровнем радикалов кислорода в клетках и тканях .
Существенным вкладом в СРТС были работа Келлога и Фридовича, обнаруживших повышенную активность Mn-СОД в мозге долгоживущей линии мышей по сравнению с короткоживущей , и работа Катлера и сотрудников, которые измерили активность Cu,Zn-СОД в гомогенатах мозга, сердца и печени животных 13 видов и человека и установили, что ткани человека и долгоживщих животных характеризуется более высокой активностью СОД, чем ткани животных с меньшей продолжительностью жизни . Cледует так же отметить работу Орра и Сойхеля, которым удалось методом генной инженерии удалось вывести мух Drosophila с повышенной экспрессией СОД и каталазы и показать, что такие мухи жили существенно дольше, чем контрольные .
В органах и тканях, не затронутых какой-либо патологией, активность СОД и других компонентов АОЗ с возрастом снижается, по крайней мере, — в очень старом возрасте (см., например, обзор ). По-видимому, это отражает возрастное снижение интенсивности окислительного метаболизма, поскольку СОД и каталаза являются индуцибельными ферментами (т.е., их активность регулируется количеством субстратов ). Когда старение сопровождается какой-либо патологией, то активность СОД и других компонентов АОЗ может не снижаться или даже несколько повышаться с возрастом, что отражает, по-видимому, интенсификацию свободнорадикальных процессов в затронутых патологией тканях и органах . Следует также иметь в виду, что на АОЗ, как и другие ферментные системы организма, влияет эндокринная система .
Низкая вероятность возникновения радикалов кислорода и существование эффективной системы АОЗ заставляют думать о невозможности разветвленных цепных СР-реакций в живых Вследствие случайного характера таких событий имеется конечная вероятность просачивания радикала через систему АОЗ. Cогласно нашим оценкам, сделанным в рамках математической модели «размножения и гибели», в цитозоле печеночной клетки вероятность просачивания радикала О2- через Cu,Zn-СОД равна 4.10-6 (4 из миллиона), а в митохондриях 2 радикала из каждых 100000 просачиваются через Mn-СОД . Иными словами, надежность работы АОЗ ограничена. Ограничена надежность ферментной системы репарации ДНК и других клеточных систем защиты и восстановления. Поэтому с возрастом в органах и тканях человека и животных накапливаются продукты окислительного повреждения субклеточных компонентов — липидов, белков и других.
По вполне понятным причинам особое внимание привлекают продукты окислительного повреждения ДНК. Прекрасный обзор этих работ можно найти в . В ДНК животных и человека обнаружен 8-окси-2′-дезоксигуанозин (8-OH-dG). Формально это — аддукт присоединения радикала ОН. к основанию. В ядерной ДНК гепатоцитов крыс и лимфоцитов человека их детектируется около 7500 на клетку. В митохондриальной ДНК обнаруживается на порядок больше 8-OH-dG, чем в ядерной, что объясняется, во-первых, тем, что мтДНК связана с внутренней митохондриальной мембраной, которая несет ЭТЦ, генерирующие радикалы кислорода, и, во-вторых, тем, что митохондрии имеют существенно менее эффективную, чем ядро, ферментную систему репарации ДНК .
Установлено, что 8-OH-dG и другие окислительные повреждения ДНК — важные факторы мутагенеза в соматических клетках, например, — возникновения делеций ДНК . Но физиологическое значение подобных возрастных приобретений не ясно. Например, содержание 8-OH-dG в мтДНК сердца одного 97-летнего человека оказалось равным 0.51%, что однако не помешало ему достичь столь почтенного возраста .
Все еще не ясны химические механизмы цитотоксичности О2-. Радикал OH., который возникает в реакции Габера-Вейса, является настолько сильным окислителем, что он реагирует с любыми органическими молекулами почти с одинаково высокой константой скорости, близкой к диффузионному пределу, 1010-1011 л.моль-1c-1 . Это делает мало вероятным «прямое попадание» радикала OH. в ДНК. Предполагается, что О2- способен восстанавливать ионы железа в железо-серных белках и тем самым способствовать их освобождению из этих белков с последующим катализом реакции Габера-Вейса . Но роль О2- как воссстановителя то же маловероятна, поскольку в клетках существуют другие восстановители, например, NAD(P)H и притом — в существенно большем количестве .
По-видимому, СР кислорода оказывают свое вредоносное действие каким-то косвенным образом. В настоящее время общепризнана роль радикала окиси азота (NO) в качестве вторичного мессенджера . Между тем, известно, что растворимая гуанилатциклаза активируется также радикалом О2- и перекисными соединениями. Регуляторная система NO-cGMP может работать биологическим усилителем «свободнорадикального шума», создаваемого теми О2-, которым — пусть даже в небольшом числе — удается пpоскользнуть чеpез СОД-защиту .
В последние годы горячей темой стали исследования роли митохондрий в программированной гибели клеток — апоптозе . В межмембранном пространстве митохондрий был обнаружен особый белок, который при нарушении целостности внешней мембраны выходит в цитозоль и вызывает апоптоз . Более того, открывание мегапор, через которые выходит этот сигнальный белок, провоцируется ростом концентрации О2- и его продуктов . Химически активные продукты окисления в небольших концентрациях стимулируют апоптоз, а в больших — некроз. Так может осуществляться выбраковка клеток с плохими митохондриями, генерирующими слишком много радикалов.
Инициирование апоптоза требует активации ряда конкретных генов, некоторые из которых уже известны. Недавно было показано, что у мышей при мутации одного из этих генов, p66shc продолжительность жизни животных увеличивается на 30% по сравнению с контрольными . Оказалось также, что фибробласты мутантных мышей (p66shc-/-) существенно более устойчивы к действию Н2О2 и параквата (известного внутриклеточного генератора О2-) по сравнению с клетками контрольной линии . Цитируемая работа имеет принципиальное значение для СРТС, поскольку в ней впервые экспериментально была найдена связь между величиной продолжительности жизни животных и степенью устойчивости их клеток к активным формам кислорода.
Необходимость пополнения клеточного пула заставляет делиться стволовые клетки. Однако репликативный потенциал клеток ограничен. Например, фибробласты человека могут поделиться примерно 50 раз, а фибробласты перепелки — не более 10 раз, после чего клетки либо гибнут, либо мутируют в раковые (так называемый «предел Хэйфлика» ). Так — через апоптоз и некроз — CР кислорода могут служить причиной истощения пула функционально компетентных клеток в тканях и органах. Обобщенная теория старения, связывающая СРТС с «пределом Хэйфлика» и теломерной гипотезой старения, может быть создана на основе теории надежности .
На той же теоретико-надежностной основе находит свое объяснение обратная корреляция между удельной интенсивностью поглощения кислорода при дыхании и продолжительностью жизни животных: так как интенсивность потока «свободнорадикальных отказов» прямо пропорциональна скорости потребления кислорода, то чем ниже скорость дыхания, тем меньше возникает радикалов и, соответственно, дольше длится жизнь. Развитая на этой основе теоретическая модель позволила сделать следующую оценку: мозг человека мог бы работать 250 лет, если бы надежность СОД защиты была абсолютно совершенной . Роль СР кислорода в патогенезе болезни Альцгеймера была недавно подтверждена экспериментально .
Очевидно, что один из путей увеличения продолжительности жизни состоит в увеличении надежности митохондриального транспорта электронов — надо понизить частоту сбоев ЭТЦ. По-видимому, таким образом продлевают жизнь некоторые антиоксиданты, например, — дибунол. Действие подобных соединений в качестве ингибиторов СР-реакций in vivo маловероятно, так как константы скоростей их реакций с радикалами кислорода и их концентрации в крови и тканях недостаточно велики для того, чтобы успешно конкурировать за СР с природными антиоксидантными ферментами . Между тем, было показано, что после инъекций крысам дибунола увеличивается степень оксигенации митохондрий в сердце животного . Поскольку при гипоксии, характерной для тканей старых животных, митохондрии портятся, превращаясь в генераторы О2-, то дибунол — повышая степень их оксигенации — тем самым предотвращает вызываемое гипоксией снижение надежности работы митохондриальных ЭТЦ. По сути, антиоксидант лечит митохондрии миокарда от гипоксии. Это непрямое антиоксидантное действие опосредовано, по-видимому, через NO и гормональную регуляцию редокс-гомеостаза .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
«В начале было Слово». Любое творчество начинается с идеи. Но ученый — в отличии, например, от архитектора — выдвинув даже очень хорошую идею, должен дождаться окончания множества экспериментов по ее проверке, прежде чем он узнает, как в действительности отозвалось его слово. Здание «свободнорадикальной геронтологии» еще не достроено. Не ясны ни биофизические механизмы сбоев в электронном транспорте, ни химические и биохимические «детали» токсичности кислородных радикалов in vivo; не ясно, как свободнорадикальные удары по геному реализуются в функциональных нарушениях клеток и тканей, каковы молекулярно-генетические механизмы регулирования свободнорадикальных процессов и как на них влияют антиоксиданты.
Биологические системы не совершенны и это несовершенство имеет очевидный смысл: природе по вполне понятным причинам не нужны бессмертные организмы. Поэтому биосистемы на всех уровнях организации имеют ограниченную надежность. Все мы, таким образом, являемся жертвами генетически запрограммированного дефицита надежности работы молекулярно-клеточных машин .
Помимо свободнорадикальных, существуют и другие типы отказов: нарушения селективности ферментов транскрипции и трансляции генетической информации, ошибки узнавания рецепторами «своих-чужих» молекул и, наконец — концевая недорепарация ДНК . Но свободные радикалы кислорода это, по-видимому, — все-таки наиболее унивеpсальное сpедство pеализации одной из важнейших идей бытия, некогда блестяще сформулированной И. Гете в его «Фаусте»: «Достойно гибели все то, что существует».
ЛИТЕРАТУРА
1. Блюменфельд Л.А. Проблемы биологической физики. — М.: Наука, 1977. — 336 c.
2. Блюменфельд Л.А., Кольтовер В.К. Трансформация энергии и конфомационные переходы в митохондриальных мембранах как релаксационные процессы. //Мол. биол. — 1972. — Т. 6. — C. 161-166.
3. Горди В. Свободные радикалы как возможная причина мутаций и рака. //Теория информации в биологии. — М.: ИЛ.- 1960. — C. 344-348.
4. Гродзинский Д.М., Войтенко В.П., Кутлахмедов Ю.А., Кольтовер В.К. Надежность и старение биологических систем. — Киев: Наукова думка, 1987. — 172 с.
5. Кольтовер В.К. Надежность ферментативной защиты клетки от супероксидных радикалов и старение. //Докл. АН СССР. — 1981. — Т. 256. — © 1. — С. 199-202.
6. Кольтовер В.К. Детерминированная надежность ферментов и стохастическая природа старения. //Надежность биологических систем. — Киев: Наукова думка. — 1985. — С. 148-161.
7. Кольтовер В.К. Генетическая детерминированность молекулярных конструкций клеток и стохастическая реализация программы старения. //Надежность и элементарные события процессов старения биологических объектов. — Киев: Наукова думка. — 1986. — С. 38-52.
8. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы. //Успехи геронтологии. — 1998. — Вып. 2. — C. 37-42.
9. Ленинджер А. Митохондрия. — М.: Мир, 1966. — 315 с.
10. Мечников И.И. Этюды оптимизма. — М.: Наука, 1988..
11. Обухова Л.К., Эмануэль Н.М. Роль свободноpадикальных pеакций окисления в молекуляpных механизмах стаpения живых оpганизмов. //Успехи химии. — 1983. — Т. 52. — С. 353-372.
12. Обухова Л.К. Вклад академика Н.М. Эмануэля в развитие отечественной геронтологии: свободноpадикальные механизмы в процессе стаpения. //Успехи геронтологии. — 1999. — Т. 3. — С. 27-31.
13. Оловников А.М. Старение как универсальная хроническая «болезнь количественных признаков»: клеточное старение и РНК-зависимая ионная модуляция продуктивности генов. //Успехи геронтологии. — 1999. — Вып. 3. — С. 65-67.
14. Прайор У. Роль свободнорадикальных реакций в биологических системах. //Свободные радикалы в биологии. — М.: Мир, 1979. — Т. 1. — С. 13-67.
15. Семенов Н.Н. Цепные реакции. — М.: Наука, 1986. — 535 с.
16. Тарусов Б.Н. Основы биологического действия радиоактивных излучений. — М.: Медгиз, 1954. -140 с.
17. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. — Л.: Наука, 1988. — 248 c.
18. Хансон К.П. Роль апоптоза в старении и возрастной патологии. //Успехи геронтологии. — 1999. — Вып. 3. — С. 103-110.
19. Хейфлик Л. Смертность и бессмертие на клеточном уровне. //Биохимия. — 1997. — Т. 62. — С. 1380-1393.
20. Эмануэль Н.М., Липчина Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его pазвития пpи воздействии ингибитоpов цепных окислительных пpоцессов. //Докл. АН СССР. — 1958. — Т. 121. — С. 141-144.
21. Bonilla E., Tanji K., Hirano M. et al. Mitochondrial involvement in Alzheimer’s disease. //Biochem. et Biophys. Acta. — 1999. — V. 1410. — P. 171-182.
22. Commoner B., Townsend J., Pake G.E. Free radicals in biological materials. //Nature. — 1954. — V. 174. — P. 689-691.
23. Fridovich I. Superoxide anion radical (O2- radical anion), superoxide dismutases, and related matters. //J. Biol. Chem. — 1997. — V. 272. — P. 18515-18517.
24. Frolkis V.V., Gorban E.N., Koltover V.K. Effects of antioxidant butylated hydroxytoluene (BHT) on hormonal regulation and ESR signals in adult and old rats. //AGE. — 1990. — V. 13. — P. 5-8.
25. Gilbert D.L. (ed.). Oxygen and Living Processes: An interdisciplinary approach. — New York: Springer-Verlag, 1981. — 401 p.
26. Harman D. Aging: A theory based on free radicals and radiation chemistry. //J.Gerontol. — 1956. — V. 11. — P. 298-300.
27. Harman D. The biological clock: The mitochondria? //J. Amer. Geriatrics. Soc. — 1972. — V. 20. — P. 145-147.
28. Harman D. Free radical theory of aging: Beneficial efects of adding antioxidants to the maternal mouse diet on the life span of offspring; possible explanation of the sex difference in longevity. //Age. — 1979. — V. 2. — P. 109-122.
29. Harman D. Free radical theory of aging: History. //Free Radicals and Aging (ed. I.Emerit and B.Chance). — Basel: Birkhauser, 1992. — P. 1-10.
30. Harman D. Aging: Minimizing free radical damag. //J. Anti-Aging Medicine. — 1999. — V. 2. — P. 15-36.
31. Hobbs A.J., Ignarro L.J. Nitric oxide cyclic GMP signal transduction system. //Nitric Oxide, Pt. B (Methods in Enzymology). — 1996. — V. 269. — P. 134-148.
32. Koltover V.K. Free radical theory of aging: view against the reliability theory. // Free Radicals and Aging (ed. I.Emerit and B.Chance). — Basel: Birkhauser, 1992. — P. 11-19.
33. Koltover V.K. The antihypoxic action of antioxidant BHT mediated via nitric-oxide: A study of EPR signals in tissues of rats of different ages. //AGE. — 1995. — V. 18. — No. 3. — P. 85-89.
34. Koltover V.K. Reliability concept as a trend in biophysics of aging. //J. Theor. Biol. — 1997. — V. 184. — No. 2. — P. 157-163.
35. Kroemer G. Mitochondrial implication in apoptosis. Towards an endosymbiont hypothesis of apoptosis evolution. //Cell Death and Differentiation. — 1997. — V. 4. — P. 443-456.
36. Migliaccio E., Giorgio M., Mele S. et al. The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals. //Nature. — 1999. — 402. — P. 309-313.
37. Nohl H., Hegner D. Do mitochondria produce oxygen radicals in vivo? //Eur. J. Biochem. — 1978. — V. 82. — P. 863-867.
38. Nohl H., Koltover V., Stolze K. Ischemia/reperfusion impairs mitochondrial energy conservation and triggers O2- release as a byproduct of respiration. //Free Radical Res. Comms. — 1993. — V. 18. — P. 127-137.
39. Ozawa T. Genetic and functional changes in mitochondria associated with aging. //Physiol. Rev. — 1997. — V. 77. — No. 2. — P. 425-464.
40. Sohal R.S., Weindruch, R. Oxidative Stress, Caloric Restriction, and Aging. //Science. — 1996. — V. 273. — P. 59-63.
41. Tolmasoff J., Ono T., Cutler R.G. Superoxide dismutase: correlation with life span and specific metabolic rate in primate species. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1980. V. 77. — P. 2777-2781.
V.K. Koltover
Free Radical Theory Of Aging: An Historical Synopsis
Institute of Problems of Chemical Physics, Russian Academy of Sciences,
Chernogolovka, Moscow Region.
E-mail: koltover@icp.ac.ru
Free radical theory of aging (FRTA), that was put forward by D. Harman in fifties of this century, has determined the most heuristic lines of investigations in biomedicine and biomedical gerontology of the present time. This mini-review is designed to outline the historical principal points of FRTA and the main facts that form the basis for this theory.
Key words: aging, reliability, oxygen, free radicals, superoxide, antioxidants, senescence.

УДК 615.27:616.1+616.8-00

Введение

В настоящее время цитопротекторы являются новым направлением в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и как относительно молодая группа препаратов, в отличие от классических средств, пока не располагают столь же внушительной доказательной базой. Однако имеющиеся в настоящее время результаты их клинической эффективности и фактическое отсутствие значимых нежелательных эффектов свидетельствуют о перспективности применения этих препаратов в составе комплексной терапии при сердечно-сосудистой патологии. Необходимо отметить, что в этом случае речь идет не о замене гемодинамического подхода метаболическим, а о взаимодополняющем сочетании двух эффектов, в основе которых лежат разные механизмы действия препаратов (Ливанов Г.А. и соавт., 2003; Афанасьев В.В., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Виничук С.М. и соавт., 2010; Одинак М.М. и соавт., 2010).

Что такое цитопротекторы?

К цитопротекторам относят большую группу фармакологических средств с разными механизмами действия, которые защищают клетки от цитотоксических эффектов различной этиологии (Верещагин Н.В. и соавт., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010). Например, клетка погибает в результате воздействия высокореакционно способных радикалов кислорода, разрушающих все виды макромолекул (ДНК, РНК, белки, липиды). Антиоксиданты, нейтрализующие радикалы кислорода, оказывают цитопротекторное действие (Ивницкий Ю.Ю. и соавт., 1998; Афанасьев В.В., 2005; Барабой В.А., 2006). Другой пример: некоторые токсины образуют в сарколемме ионные каналы, ответственные за исчезновение ионных градиентов через плазматическую мембрану. В результате развивается коллоидноосмотическое набухание клеток, наступает их гибель по механизму некроза. Агенты, блокирующие активность таких ионных каналов, также оказывают цитопротекторное действие, которое не связано с энергетическими процессами (Федин А.И. и соавт., 2004; Агафьина А.А. и соавт., 2006; Румянцева С.А. и соавт., 2007; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Констанадов Э.А., Черемушкин Е.А., 2012).

История применения цитопротекторов в медицине

В 1970-х годах антигипоксантами считали препараты, снижающие уровень лактата в плазме крови. Первыми из них были лекарственные вещества, стимуляторы цикла Кори, обеспечивающего ресинтез глюкозы из молочной кислоты. Впоследствии антигипоксантами называли любые препараты, повышающие производительность энергии в ходе биохимических реакций (Нарциссов Р.П. и соавт., 1997; Лукьянова Л.Д., 2002; Афанасьев В.В., 2005; Скворцова В.И. и соавт., 2006).

Антигипоксант должен быть антиоксидантом (цитопротектором) и, если не блокировать, то, по крайней мере, связывать активные формы кислорода с собой или другими субстратами, являющимися компонентами антиоксидантных систем организма человека (Верещагин Н.В., 2004; Лукьянова Л.Д., Лукьянова А.Д., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Силина Е.В. и соавт., 2011).

Классификация цитопротекторов

Единой классификации цитопротекторов не существует, поэтому, с нашей точки зрения, привлекает внимание классификация, предложенная В.П. Михиным (2011), построенная на основе локализации фармакологического эффекта препарата (Афанасьев В.В., 2005; Скворцова В.И. и соавт., 2006; Мойбенко А.А. и соавт. (ред.), 2008; Румянцева С.А. и соавт., 2014):

1. Внутримитохондриальные цитопротекторы.

1.1. Торможение окисления жирных кислот:

  • подавление бета-окисления жирных кислот (триметазидин);
  • подавление транспорта жирных кислот в митохондрии (мельдоний).

1.2. Прямая стимуляция окисления глюкозы (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат).

1.3. Стимуляция цитохромной цепи (коэнзим Q10).

2. Транспорт энергетического субстрата в митохондрии (фосфокреатин, глюкозоинсулиновая смесь (малоэффективна), янтарная кислота (ЯК)).

3. Стимуляция анаэробного гликолиза (тиатриазолин) — недостаточно разработаны и малоэффективны.

4. Антиоксиданты и митохондриальные цитопротекторы, обладающие антиоксидантными свойствами.

Сферы применения цитопротекторов

Кардиология

Один из наиболее существенных механизмов миокардиальных повреждений, связанных с нарушением энергетики клетки при снижении парциального давления кислорода — это активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В полном объеме энергозатратные и энергопродуцирующие процессы в клетке могут происходить только в условиях адекватного кислородного баланса организма. Ключевым является вопрос о достаточности кислорода в ткани миокарда при ишемии, так как перфузионная кардиоплегия, независимо от способа проведения и состава раствора, полностью не устраняет негативных последствий гипоксии и ишемии миокарда (Ferrari R. et al., 1987; Афанасьев В.В., 2005; Иванова Г.Е. и соавт., 2012; Лесиовская Е.Е., 2012; Румянцева С.А. и соавт., 2012). При реперфузии молекулярный кислород вновь входит в ишемизированный миокард, что приводит к образованию свободных радикалов. Существенным фактором, препятствующим адекватному увеличению сердечного выброса, становится нарушение транспорта кислорода. Результаты исследований показали возможность развития систолической дисфункции миокарда после кардиоплегии в период реперфузии, которая связана с угнетением кислородозависимых метаболических процессов в результате повреждающего действия гипоксии — реоксигенации. Предложено большое количество препаратов и методов для предотвращения повреждающего действия на организм гипоксии и окислительного стресса, в том числе экстракорпоральных. Для повышения антиоксидантной активности плазмы крови предложено использовать лазерное облучение, лейкоцитарные фильтры после искусственного кровообращения, а также препараты, относящиеся к цитопротекторам. В организме в процессе взаимодействия биологических объектов группы радикалов вырабатываются вещества, так называемые стабильные радикалы, обладающие антиоксидантным действием. Они тормозят развитие деструктивных процессов и замедляют гибель клеток (Павлова Т.К., 2006; Di Paolo G., De Camilli P., 2006; Oganov R.G., 2006; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Jauch E.C. et al., 2013).

Неврология

Дефицит кислорода при гипоксии разной степени тяжести может приводить к ограниченному или полному подавлению аэроб­ного образования энергии в результате нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрии. Ишемические воздействия на головной мозг приводят к деструкции клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, а также капиллярного русла за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений (Розенфельд А.Д., 1983; Kendell E. et al. (Eds.), 2000; Парфенов В.А., 2002; Kalkan S. et al., 2004). Другим фактором, имеющим важное значение в патогенезе ишемии головного мозга, является активация ПОЛ и мембраноповреждающее действие свободных радикалов. Жизнеспособность клеток, попавших в ишемическую зону, определяется множеством факторов, главным из которых является баланс целого ряда высокоэнергетических процессов — обеспечение функциональной активности клеток, сохранение (восстановление) мембранных структур и ядерного состава (Суслина З.А., 2004; Федин А.И. и соавт., 2004; Силина Е.В., Румянцева С.А., 2006). В связи с этим следует ожидать, что терапевтические усилия, позволяющие снизить энергозатраты нейронов, помогут им пережить неблагоприятный период и сохранить свою структуру. Очевидно, что основное место в лечении при острой ишемии в период реперфузии должна занимать метаболическая и нейропротекторная терапия (Дунаев В.В. и соавт., 1989; Бурчинский С.Г., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Коваленко А.Л. и соавт., 2006).

Для инактивации негативного воздействия активных форм кислорода на клетки и ткани организма в последнем имеется система антиоксидантной защиты (АОЗ), состоящая из неферментных и ферментных систем. Компонентами неферментной АОЗ являются как низкомолекулярные соединения (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, токоферол и др.), так и высокомолекулярные соединения (белки плазмы крови). Основным ферментом специфической АОЗ является супероксиддисмутаза. Наряду с последней активными компонентами ферментной системы являются церулоплазмин, селеносодержащий фермент глутатион­пероксидаза, каталаза, а также метионинсульфоксиредуктаза, восстанавливающая метиониновый остаток в активном центре ингибитора протеиназ. Интенсивная генерация активных форм кислорода может приводить к истощению АОЗ, несмотря на синергизм действия ее отдельных компонентов. Поэтому при глубоком оксидативном стрессе включается ферментативная АОЗ, активность которой в норме довольно низкая. С целью уменьшения выраженности ишемических и гипоксических повреждений в лекарственной терапии постгипоксической энцефалопатии и сосудистых поражений головного мозга применяют лекарственные препараты, обладающие антиоксидантными, то есть цитопротекторными свойствами (Маркова И.В. и соавт., 1999; Кольман Я.Р., 2000; Бульон В.В. и соавт., 2003; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

457457

Цитофлавин®, его структура

Цитофлавин® — комплексный препарат с цитопротекторным действием, содержащий ЯК (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%) и рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Цито­флавин® обладает антиоксидантным и антигипоксическим действием, оказывая положительный эффект на энергообразование в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов АОЗ (Kendell E. et al. (Eds.), 2000; Ливанов Г.А., 2009). Цитофлавин® активирует окислительно-­восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствует утилизации глюкозы и жирных кислот. Препарат обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы в центральной нервной системе (ЦНС), восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения и расстройства чувствительности (Ливанов Г.А. и соавт., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Ливанов Г.А., 2009; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

В последние годы в клинической практике применяют биологически активные вещества с широким спектром фармакологического действия — соединения ЯК. Производные ЯК обладают антиоксидантными и цитопротекторными свойствами. Показано, что экзогенная ЯК корригирует метаболический ацидоз и интенсифицирует утилизацию кислорода тканями, что позволяет характеризовать действие производных ЯК при циркуляторной гипоксии как антигипоксическое (Афанасьев В.В., 2005; Румянцева С.А. и соавт., 2005).

ЯК является естественным эндогенным субстратом клетки. В условиях гипоксии ее действие реализуется в цикле трикарбоновых кислот и окислительном фосфорилировании. ЯК ускоряет оборот дикарбоновой части цикла трикарбоновых кислот (сукцинат — фумарат — малат) и снижает концентрацию лактата, что очень важно при ее сочетании с рибоксином. ЯК повышает кругооборот цикла трикарбоновых кислот, следовательно, увеличивает объем энергии, необходимой для синтеза АТФ и гамма-аминомасляной кислоты, что важно в сочетании ЯК и рибоксина. Увеличение количества субстрата (сукцината) позволяет осуществлять фосфорилирование белков вследствие активации субстратом тройного ему фермента. ЯК увеличивает потребление кислорода тканями и улучшает тканевое дыхание за счет усиления транспорта электронов в митохондриях, воссоздания протонного градиента на их мембранах и смещения кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, то есть усиливает отдачу кислорода тканям. В условиях гипоксии экзогенно вводимый сукцинат (входящий в состав препарата Цитофлавин®) может поглощаться через альтернативный метаболический путь сукцинатоксидазной системы с последующим потреблением ЯК в дыхательной цепи митохондрий. В совокупности с рибоксином и никотинамидом ЯК расширяет возможности применения препарата Цитофлавин® в качестве неконкурентного антагониста NMDА-рецепторов и создает основу для его применения в терапии не только при острых состояниях, но и при хронических дегенеративно-­дистрофических неврологических и сердечно-сосудистых заболеваниях, астеническом и абстинентном синдромах, в основе которых лежит эксайтотоксичность (Афанасьев В.В., 2005; Федин А.И. и соавт., 2006; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Сайко О.В., Стаднік С.М., 2010).

У рибофлавина установлено прямое антигипоксическое действие, связанное с повышением активности флавинредуктаз и восстановлением уровня макроэргов — АТФ и креатинфосфата, а также антиоксидантные свойства, обусловленные восстановлением окисленного глутатиона. Рибофлавин стимулирует утилизацию сукцината, активируя систему митохондриального транспорта дикарбоновых кислот цикла Кребса через глицерофосфатный «челночный» механизм, а ЯК повышает трансмембранный потенциал, стимулируя транспорт рибофлавина через мембраны. Цитопротекторное действие рибоксина реализуется целым рядом взаимосвязанных метаболических путей:

  • активацией синтеза NAD в митохондриях из никотинамида, где рибоксин выступает в качестве донора рибозы;
  • стимуляцией анаэробного гликоза с образованием лактата и NAD;
  • ингибированием фермента ксантаноксидазы и подавлением радикальных процессов (Афанасьев В.В., 2005; Федин А.И. и соавт., 2005б; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Kidwell C.S. et al., 2013).

Известно, что при гипоксии для восстановления дыхательной цепи митохондрий необходима активация всех звеньев как флавинат-, так и NAD-зависимых путей. Введение одного из фрагментов NAD — никотинамида — активирует NAD-зависимые ферменты клеток, в том числе антиоксидантные системы, защищающие мембраны клеток от разрушения радикальными частицами.

Никотинамид также является селективным ингибитором образующегося при ишемии фермента поли-АДФ-рибозилсинте­тазы, приводящего к дисфункции внутриклеточных белков и последующему апоптозу клеток (Федин А.И. и соавт., 2004; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

Таким образом, можно сделать вывод, что Цитофлавин® обладает механизмами лечебного действия, которые делают его перспективным препаратом в терапии при гипоксических состояниях головного мозга различной этиологии. Принципы биохимической коррекции тканевого компонента транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, таких как активация ПОЛ, дезинтоксикационные свойства препарата Цитофлавин® свидетельствуют о перспективности его применения.

Возможности применения препарата Цитофлавин® в кардиологии

Эффективность применения препарата Цитофлавин® оценивается прежде всего клинически, а также по показателям газообмена и свободнорадикальных процессов. В последнее время появились данные об успешном применении препарата при кардиохирургических операциях. В частности Цитофлавин применяли при операциях коронарного шунтирования на бьющемся сердце. В этих случаях препарат применяли с целью профилактики нежелательных изменений гемодинамики и возникновения аритмий при пережатии коронарной артерии в момент наложения анастомоза с аутовенной или внутренней грудной артерией. Принимая во внимание тот факт, что Цитофлавин® обладает механизмом биохимической коррекции тканевого транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, можно сделать предположение о перспективности его применения при операциях в условиях искусственного кровообращения с целью профилактики ишемического и реперфузионного повреждения миокарда (Афанасьев В.В., 2005; Надирадзе З.З. и соавт., 2006; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

Цитофлавин® при ишемическом повреждении мозга

На сегодняшний день существует большое количество препаратов, которые могут оказывать влияние на процессы восстановления функционального состояния нейронов. Наиболее эффективным признано применение цитопротекторов, способных снижать уровень свободных радикалов в тканях. Учитывая катастрофические последствия острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) для всего организма, обусловливающие необходимость фармакологической поддержки жизнеобеспечивающих функций, важнейшей задачей терапии является максимально возможное ограничение полипрагмазии. По этой причине в последние годы широко проводится апробация лекарственных средств с комплексным, многосторонним механизмом действия, способных эффективно влиять на разные звенья «ишемического каскада» (Федин А.И. и соавт., 2005а; Шевченко Л.А., Евдокимов В.А., 2007; Ливанов Г.А., 2009). Одним из таких средств является полимодальный препарат Цитофлавин®. Все ингредиенты и их дозы в его составе подобраны таким образом, чтобы исключить взаимодействие веществ в водном растворе и обес­печить их фармакологическое действие. Существенной особенностью препарата является однонаправленное действие всех его составляющих через различные рецепторные, ферментные и медиаторные системы. Таким образом, даже краткий анализ механизмов действия препарата Цитофлавин® позволяет говорить о наличии полимодальности фармакологических эффектов данного препарата, отличающей его от других нейропротекторных средств. Основными из указанных эффектов препарата являются: антиишемический, антигипоксический, антиоксидантный, нейротрофический, нейромедиаторный, антиапоптозный. В условиях ишемии мозга Цитофлавин® препятствует резкому снижению уровня АТФ, стимулирует активность аденилатциклазы, что позволяет снизить содержание лактата, улучшает оксигенацию крови, ограничивает зону ишемического повреждения и стимулирует репаративные процессы (Афанасьев В.В., 2005; Arakawa S. et al., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Brinjikji W. et al., 2015).

В клинических условиях благодаря этим эффектам препарата происходит восстановление сознания и когнитивных способностей головного мозга, улучшение мозгового кровотока, купируются расстройства чувствительности и нарушения рефлекторной деятельности, стабилизируется метаболическая активность ЦНС. В ходе 5-летнего исследования, охватившего достаточно большую выборку пациентов с ОНМК различного характера (302 человека с ишемическим и 79 — с геморрагическим инсультом), установлено, что включение цитопротекторов в комплексную терапию способствует более быстрому восстановлению сознания, а также более быстрому и опережающему группу сравнения регрессу очагового неврологического дефицита. Сравнительный анализ эффективности различных препаратов, способных регулировать оксидативный стресс, выявил преимущества препарата Цитофлавин®: в соответствующей подгруппе пациентов летальность составила 12,2%, в том числе 8,7% — у больных с ишемическим инсультом и 16,5% — у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием, что достоверно меньше, чем в группе сравнения и в подгруппе пациентов, получавших другой препарат (рибоксин).

Ряд многоцентровых рандомизированных исследований посвящен изучению эффективности препарата Цитофлавин® у пациентов, перенесших ишемический инсульт. Применение препарата в качестве метаболического нейропротектора в острый период ишемического инсульта способствовало снижению летальности в 2,4 раза по сравнению с плацебо при применении препарата в первые 6–12 ч от начала развития заболевания и в 1,7 раза — при назначении в более поздние сроки. Кроме того, в процессе лечения у пациентов, получавших Цитофлавин®, отмечена положительная динамика неврологического статуса к концу раннего восстановительного периода, а индекс социальной адаптации на 120-е сутки после развития инсульта приблизился к показателю «легкая зависимость от помощи окружающих».

Оценка динамики изменений неврологического статуса в зависимости от сроков применения терапии препаратом Цитофлавин® показала, что наиболее эффективным является введение препарата в первые 2–24 ч от появления начальных симптомов заболевания. Раннее начало коррекции препаратом Цитофлавин® обеспечивает снижение летальности в среднем на 5–6%.

Аналогичные результаты получены и в других плацебо-­контролируемых исследованиях применения препарата в лечении пациентов с инфарктом головного мозга в острый и ранний восстановительный периоды. Применение препарата Цитофлавин® обеспечивало положительную динамику неврологического статуса у 94% больных, в то время как в группе плацебо улучшение отмечено лишь у 40,7% пациентов. Клинический эффект антиоксидантного препарата проявлялся в повышении двигательной активности, восстановлении речи, улучшении концентрации внимания, памяти, способности к запоминанию, увеличении скорости сенсомоторных реакций, что обеспечивало оптимальную социальную адаптацию.

Определение функционального состояния нервной системы основывается как на клинических, так и на нейрофизиологических критериях. Изменение биоритмов мозга всегда напрямую коррелирует с патологическими нарушениями в структуре ткани. Изучение показателей электроэнцефалограммы у больных инсультом показало выраженные изменения биоэлектрической активности при введении препарата Цитофлавин®. Выявленная перестройка электроэнцефалограммы отражала повышение активности ЦНС, что клинически проявилось сокращением времени угнетения сознания (Гнездицкий В.В., 2000; Афанасьев В.В., 2005; Шевченко Л.А., Евдокимов В.А., 2007).

В общей структуре ишемических инсультов 10–14% составляет поражение вертебробазилярного бассейна, занимающее 2-е место после инфаркта в зоне кровоснабжения средней мозговой артерии. Изучение эффективности препарата Цитофлавин® как нейрометаболического средства установило целесообразность его применения в острый период вертебробазилярного инсульта для поддержания жизненно важных функций стволового отдела мозга. Применение препарата повышало уровень восстановления нарушенных процессов уже на 10-е сутки применения (Шевченко Л.А., Евдокимов В.А., 2007).

Подчеркнем, что все исследователи, изучавшие влияние препарата Цитофлавин® на состояние больных с ОНМК, отмечают необходимость его применения в максимально ранние сроки (в первые 12 ч) от начала развития инсульта. Препарат вводят только внутривенно капельно медленно (60 капель в 1 мин) в дозе 10 мл в разведении 200 мл физиологического раствора или 200 мл 5% раствора глюкозы 2 раза в сутки в течение 10 дней. Пациентам в тяжелом состоянии разовая доза может быть повышена до 20 мл. Учитывая «омоложение» цереброваскулярной патологии, очень важной особенностью препарата Цитофлавин® является отсутствие возрастных ограничений к применению (Дунаев В.В. и соавт., 1989; Афанасьев В.В., 2005; Федин А.И. и соавт., 2005а; 2005б; Шевченко Л.А., Евдокимов В.А., 2007).

Основываясь на данных литературы об эффективности препарата Цитофлавин® в лечении пациентов с различными вариантами острой и хронической сердечно-сосудистой патологии, можно сделать вывод о целесообразности его применения как важного компонента патогенетической терапии при этих нарушениях.

Список использованной литературы

  • Агафьина А.А., Коваленко А.А., Румянцева С.А. и др. (2006) Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина у больных, перенесших ишемический инсульт, в раннем восстановительном периоде (многоцентровое рандомизированное исследование). Врач, 1: 60–65.
  • Афанасьев В.В. (2005) Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. Тактик-Студио, Санкт-Петербург, 28 с.
  • Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю. (2010) Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике. Тактик-Студио, Санкт-Петербург, 80 с.
  • Барабой В.А. (2006) Биоантиокиданты. Книга плюс, Киев, 461 с.
  • Бульон В.В., Зарубина И.В., Коваленко А.Л. и др. (2003) Церебропротективный эффект Цитофлавина при закрытой черепно-мозговой травме. Эксперимент. клин. фармакол., 6: 26–29.
  • Бурчинский С.Г. (2004) Современные подходы к нейропротекции. Нов. мед. фармац., 10–11: 6–7.
  • Верещагин Н.В. (2004) Гетерогенность инсульта в клинической практике. АтмосферА, Нервные болезни, 1: 19–20.
  • Верещагин Н.В., Танашян М.М., Федорова Т.Н., Смирнова И.Н. (2004) Антиоксиданты в ангионеврологии. АтмосферА, Нервные болезни, 3: 8–12.
  • Виничук С.М., Прокопив М.М., Черенько Т.М. (2010) Поиск новых подходов к лечению острого ишемического инсульта. Укр. неврол. журн., 1: 8–19.
  • Гнездицкий В.В. (2000) Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография. Изд-во Таганрог. гос. ун-та, 636 с.
  • Дунаев В.В., Тишкин В.С., Евдокимов Е.И. (1989) К механизму действия рибоксина. Фармакол. токсикол., 52: 56–58.
  • Иванова Г.Е., Суворов А.Ю., Медведева Н.М. и др. (2012) Фракция выброса левого желудочка при эхокардиографическом исследовании у больных с церебральным инсультом как предиктор реабилитационного прогноза. Материалы IV Международного конгресса «Нейрореабилитация 2012», 49 с.
  • Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. (1998) Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния резистентности организма. Лань, Санкт-Петербург, 82 с.
  • Коваленко А.Л., Бизенкова М.Н., Бульон В.В. и др. (2006) Патогенетическое обоснование и фармакотерапевтическая эффективность применения Цитофлавина при острой ишемии мозга. Вестн. Санкт-Петербург. гос. мед. акад. им. И.И. Мечникова, 3: 79–83.
  • Кольман Я.Р. (2000) Наглядная биохимия. Мир, Москва, 469 с.
  • Констанадов Э.А., Черемушкин Е.А. (2012) Динамика индуцированной корковой активности. Журн. высш. нерв. деят., 62(3): 311–321.
  • Лесиовская Е.Е. (2012) Антигипоксанты прямого действия — перспективные нейропротекторы. Terra Medica, 4: 49–57.
  • Ливанов Г.А. (2009) Использование метаболического антиоксиданта Цитофлавина в коррекции гипоксии и её последствий при тяӝлых формах отравлений нейротропными ядами. Вестн. интенс. тер., 1: 60–63.
  • Ливанов Г.А., Ботоцыренов Б.В., Глушков С.И. и др. (2004) Применение цитофлавина при токсической и постгипоксической энцефалопатии (пособие для врачей). Санкт-Петербург, с. 4–34.
  • Ливанов Г.А., Мороз В.В., Ботоцыренов Б.В. и др. (2003) Пути фармаколо гической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями. Анестезиол. реаниматол., 2: 51–54.
  • Лукьянова Л.Д. (2002) Современные представления о биоэнергетических механизмах адаптации к гипоксии. Hyp. Med. J., 10(3–4): 30–43.
  • Лукьянова Л.Д., Лукьянова А.Д. (2004) Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии. Пат. физиол. и эксп. тер., 2: 2–11.
  • Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К. (1999) Клиническая токсикология детей и подростков. Интермедика, Санкт-Петербург, 1: 329.
  • Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. (ред.) (2008) Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наукова думка, Киев, 511 с.
  • Надирадзе З.З., Бахарева Ю.А., Каретников И.А. (2006) Цитофлавин как дополнительный метод защиты миокарда при операциях с искусственным кровообращением. Общ. реаниматол., 2(3) (http://www.reanimatology.com/rmt/article/view/1147).
  • Нарциссов Р.П., Петричук С.В., Духова З.Н. (1997) Цитохимическая экспертиза качества жизни — вчера, сегодня, завтра. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино, с. 155–165.
  • Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. (2010) Оценка эффективности цитофлавина у больных в остром периоде ишемического инсульта. Журн. неврол. психиатр. им. С.С. Кормакова, 110: 12–29.
  • Павлова Т.К. (2006) Комплексная профилактика и лечение полиорганной недостаточности у пациентов с инфекционным эндокардитом. Автореф. … дис. канд. мед. наук. Нижний Новгород, 21 с.
  • Парфенов В.А. (2002) Метаболическая терапия ишемического инсульта. РМЖ (Русский медицинский журнал), 10(25): 21–30.
  • Розенфельд А.Д. (1983) Регуляция сукцинатом вклада митохондрий в поддержание рН при АТФазных нагрузках. Автореф. … дис. канд. мед. наук, Москва, 21 с.
  • Румянцева С.А., Болевич С.Б.,Силина Е.В., Федин А.И. (2007) Антиоксидантная терапия геморрагического инсульта. Медицинская книга, Москва, 69 с.
  • Румянцева С.А., Кузнецов О.Р., Евсеев В.Н. и др. (2005) Энергокоррекция Цитофлавином в острый период инсульта. Вестн. интенс. тер., 3: 23–26.
  • Румянцева С.А., Оганов Р.Г., Силина Е.В., Ступин В.А. и др. (2012) Современные концепции лечения пациентов с сосудистой коморбидностью. Ч. 1. Коррекция тканевого энергодефицита. Кардиоваск. тер. профил., 11(6): 44–49.
  • Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В. и др. (2014) Рациональная фармакотерапия при сосудистой патологии. Медицинская книга, Москва, Санкт-Петербург, 339 с.
  • Сайко О.В., Стаднік С.М. (2010) Ефективність нейрометаболічного протектора цитофлавіну при інфарктах мозку у вертебробазилярному басейні. Практ. ангіол., 7: 52–55.
  • Силина Е.В., Румянцева С.А. (2006) Коррекция оксидантного стресса при внутримозговых кровоизлияниях метаболическим церебопротектором Цитофлавином. Вестн. интенс. тер., 2: 82–88.
  • Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. (2011) Закономерности течения свободнорадикальных процессов и прогноз ишемического и геморрагического инсульта. Журн. неврол. психиатр. им. С.С. Корсакова, 12(2): 36–42.
  • Скворцова В.И., Ефремова Н.В., Шамалов Н.А. и др. (2006) Церебральная ишемия и нейропротекция. Качество жизни. Медицина, 2(13): 35–42.
  • Суслина З.А. (2004) Ишемический инсульт: принципы лечения в острейшем периоде. АтмосферА. Нервные болезни, 1: 14–18.
  • Федин А.И., Румянцева С.А., Кузнецов О.Р. и др. (2005а) Эффективность нейрометаболического протектора Цитофлавина при инфарктах мозга. Вестн. Санкт-Петербург. гос. мед. акад. им. И.И. Мечникова, 1: 13–19.
  • Федин А.И., Румянцева С.А., Кузнецов О.Р., Евсеев В.Н. (2004) Антиоксидантная и энергопротекторная терапия ишемического инсульта. Метод. пособие. Тактик-студио, Москва, с. 4–17.
  • Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. (2005б) Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Новые технологии, методы диагностики, лечения и профилактики, 1(6): 13–19.
  • Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. (2006) Эффективность нейрометаболического протектора Цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Врач, 13: 13–23.
  • Федин А.И., Румянцева С.А.,Кузнецов О.Р. и др. (2004) Антиоксидантная и энергопротекторная терапия ишемического инсульта. Метод. пособие. Москва, 48 с.
  • Шевченко Л.А., Евдокимов В.А. (2007) К вопросу об эффективности применения современного полимодального препарата Цитофлавин у лиц с прогрессирующими дисгемическими поражениями головного мозга. Междунар. неврол. журн., 3(13) (http://www.mif-ua.com/archive/article/122).
  • Arakawa S., Perera N., Donnan G.A. (2005) Neuroprotection in stroke. ACNR, 5(5): 10–11.
  • Brinjikji W., Murad M.H., Rabinstein A.A. et al. (2015) Conscious sedation versus general anesthesia during endovascular acute ischemic stroke treatment: a systematic review and meta-analysis. AJNR Am. J. Neuroradiol., 36(3): 525–529.
  • Di Paolo G., De Camilli P. (2006) Phosphoinositides in cell regulation and membrane dynamics. Nature, 443(7112): 651–657.
  • Ferrari R., Cargnoni A., Ceconi C. et al. (1987) Role of oxygen in myocardial ischaemic and reperfusion damage: protective effects of vitamin E. In.: Clinical and nutritional aspects of vitamin E. Elsevier, Amsterdam, р. 209–226.
  • Jauch E.C., Saver J.L., Adams H.P.Jr. et al.; Council on Clinical Cardiology (2013) Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 44(3): 870–947.
  • Kalkan S., Aygoren O., Akgun A. et al. (2004) Do adenosine receptors play a role in amitriptyline-induced cardiovascular toxicity in rats? J. Toxicol. Clin. Toxicol., 42(7): 945–954.
  • Kendell E., Swartz J., Jessel T. (Eds.) (2000) Principles of Neural Sciences. Appleton and Lange, 1134 p.
  • Kidwell C.S., Jahan R., Gornbein J. et al.; MR RESCUE Investigators (2013) A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N. Engl. J. Med., 368(10): 914–923.
  • Oganov R.G. (2006) Cardiology. Medical Book, Moscow, 678 p.

Сучасні цитопротектори(антигіпоксанти, антиоксиданти): у чому феномен популярності в кардіології та неврології?

М.С. Єгорова, Ю.Ю. Гармаш

Резюме. У статті розглянуто можливості та перспективи застосування сучасних цитопротекторів, зокрема препарату Цитофлавін®, у складі комплексної терапії при гіпоксичних станах головного мозку різної етіології, наведено результати досліджень його клінічної ефективності. Ґрунтуючись на даних літератури про ефективність препарату в лікуванні пацієнтів із різними варіантами гострої та хронічної серцево-судинної патології, зроблено висновок про доцільність його застосування як важливого компонента патогенетичної терапії цих порушень.

Ключові слова: цитопротектори, серцево-судинна патологія, Цитофлавін®.

Адрес для переписки:
Егорова Мария Сергеевна
04114, Киев, ул. Вышгородская, 67
Государственное учреждение «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины»,
отдел сосудистой патологии головного мозга,
отделение реабилитации неврологических больных

Получено 23.01.2017

Старение – это естественный процесс, который характеризуется ухудшением физиологического состояния и функций организма, необходимых для выживания и продления рода. Многие люди желают всевозможными способами избежать данного явления или хотя бы замедлить этот необратимый процесс.

Чаще всего причиной старения организма является накопление большого количества поврежденных в результате окислительных процессов клеток, а также уменьшение длины теломер – особых элементов, расположенных на концах хромосом, которые необходимы для клеточного деления. И, несмотря на то, что возникновение причин естественного старения неизбежно, ученые на протяжении многих лет изучают, как увеличить продолжительность жизни и замедлить разрушительные процессы. Благодаря этим исследованиям удалось выявить немалое количество веществ, замедляющих естественным способом процессы старения и предотвращающих развитие заболеваний, связанных с возрастом.

Поэтому сегодня мы рассмотрим 12 антивозрастных элементов, которые могут использоваться в качестве пищевых добавок.

Куркумин

Главным активным компонентом куркумы является вещество под названием куркумин, которое является сильным антиоксидантом, позволяющим существенно замедлить процессы, вызывающие естественное старение. Сам процесс старения чаще всего обусловлен прекращением клеточного деления, что с течением времени приводит к накоплению поврежденных клеток в организме. Это, в свою очередь, становится причиной развития различных заболеваний и ускорения процесса старения.

Многочисленные исследования показывают, что употребление куркумина позволяет активизировать некоторые белковые соединения, включая АМФ-активированную протеинкиназу и сиртуины, что позволяет увеличить продолжительность жизни. Однако, помимо этого, куркумин существенно снижает повреждение клеток во время окислительных процессов, что также оказывает положительное влияние на продолжительность жизни.

Некоторые исследования связывают употребление куркумина со снижением вероятности ухудшения умственной активности у людей пожилого возраста. В связи с этим, чтобы увеличить продолжительность жизни и замедлить естественный процесс старения, врачи рекомендуют включать в свой рацион куркуму. Также при желании можно использовать соответствующие добавки.

Галлат эпигаллокатехина

Галлат эпигаллокатехина относится к числу полифенольных соединений, наибольшее количество которых наблюдается в зеленом чае. Включение в рацион данного элемента позволяет существенно улучшить состояние здоровья, а также снизить риск развития онкологических заболеваний и болезней сердечно-сосудистой системы. Однако, помимо этого, галлат эпигаллокатехина (EGCG) также способен предотвращать развитие заболеваний, связанных с возрастными изменениями и увеличивать продолжительность жизни.

Процесс замедления естественного старения обеспечивается благодаря восстановлению митохондриальной функции клеток и воздействию на процессы, принимающие участие в старении, а именно на передачу сигнала АМФ-активированной протеинкиназы. Все это способствует запуску процесса под названием аутофагия, который удаляет поврежденные клетки из организма.

Ученые выяснили, что регулярное употребление зеленого чая понижает вероятность летального исхода, независимо от причины, будь то диабет, инсульт или болезнь сердца. Помимо этого, данный продукт позволяет снизить влияние УФ-излучения на кожу и предотвратить образование морщин. Для насыщения организма EGCG можно включить в свой рацион зеленый чай или же использовать специализированные пищевые добавки.

Коллаген

На протяжении многих десятилетий коллаген называют источником молодости, так как он способен замедлить процесс старения кожи и устранить признаки данного явления. Данное свойство питательного элемента обусловлено тем, что он является неотъемлемым компонентом дермы, который отвечает за сохранение структуры. С возрастом объем естественной выработки коллагена снижается, что и становится причиной образования морщин.

Исследование, проведенное в 2019-ом году, в котором приняло участие 72 женщины, показало, что добавление в рацион 2,5 грамма коллагена в сочетании с биотином значительно повышает гидратацию кожи, улучшает ее эластичность, а также устраняет шелушение. В рамках другого исследования было установлено, что регулярное употребление 2,5 грамма коллагена позволяет повысить концентрацию данного вещества в коже и уменьшить количество мимических морщин.

Несмотря на то, что результаты ряда исследований действительно впечатляют, следует учитывать, что их проведение финансируется косметологическими компаниями, занимающимися производством антивозрастных добавок и косметики.

Коэнзим Q10

Коэнзим Q10, который также известен как CoQ10, представляет собой антиоксидант, принимающий участие в защите клеток от разрушения и выработке энергии. Это вещество генерируется в теле человека, однако объем его выработки с возрастом снижается. Поэтому добавление в рацион средств, обогащенных CoQ10, позволяет улучшить состояние здоровья в пожилом возрасте.

В рамках одного из исследований с участием 443-х людей пожилого возраста было установлено, что включение в рацион коэнзима Q10 в сочетании с селеном снижает частоту заболеваний, улучшает самочувствие, положительно воздействует на физическое состояние и замедляет ухудшение умственных способностей.

Несмотря на то, что антивозрастное влияние CoQ10 было доказано в некоторых исследованиях, необходимо проведение дополнительных экспериментов, чтобы рекомендовать данную добавку как средство против старения. Поэтому перед включением ее в рацион обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Никотинамид рибозид и никотинамид мононуклеотид

Никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотинамид рибозид (NR) – это вещества, которые известны как элементы, образующие никотинамидадениндинуклеотид (NAD +).

NAD + представляет собой соединение, которое содержится в каждой клетке организма и принимает участие во всех важных процессах. Так, никотинамидадениндинуклеотид участвует в энергетическом обмене, восстановлении ДНК и экспрессии генов. Однако, стоит учитывать, что уровень данного вещества в крови снижается с возрастом, что способствует развитию заболеваний и симптомов, связанных со старением. Так, одним из проявлений дефицита NAD + является болезнь Альцгеймера.

Исследования демонстрируют, что добавление NMN и NR, являющихся главными составляющими никотинамидадениндинуклеотида предотвращает образование симптомов, связанных с недостатком этого соединения. В рамках одного из исследований было установлено, что употребление добавок с NMN предотвращает ряд возрастных изменений, улучшает энергетический обмен, а также повышает чувствительность к инсулину.

Другое исследование с участием 12-ти мужчин возрастом более 75-ти лет, проведенное в прошлом году, показало, что включение в рацион всего одного грамма NR позволяет повысить количество NAD + в костной ткани и снизить количество воспалительных процессов. Но стоит обратить внимание, что проведение данного исследования финансировалось компанией, занимающейся производством добавок никотинамид рибозида, что может быть причиной искажения результатов.

Многие исследования на животных показали положительное влияние вышеперечисленных соединений на организм. Однако для рекомендации их в качестве антивозрастной добавки необходимо провести дополнительные исследования.

Кроцин

Кроцин – это один из каротиноидов, который содержится в шафране. Последний также известен как дорогостоящая специя, используемая при приготовлении блюд индийской и испанской кухни. Исследования с использованием кроцина показали, что данный микроэлемент способен устранять воспалительные процессы, снижать риск развития злокачественных опухолей и оказывать противодиабетический эффект. Однако, помимо этих свойств, вещество способно замедлять ухудшение работы мозга, связанное с процессом старения.

Лабораторные исследования на грызунах продемонстрировали, что кроцин способен предотвратить возрастное повреждение нервов за счет подавления активной формы кислорода и продуктов гликирования, способствующих процессу старения. В рамках другого исследования ученые установили, что кроцин способен предотвратить старение клеток кожи человека, снизить уровень воспаления и предотвратить негативное воздействие УФ-излучения.

Учитывая стоимость шафрана, более бюджетный способ увеличения количества кроцина в рационе, – это использование специальных пищевых добавок.

Прочие добавки, способные замедлить процесс старения

Кроме вышеперечисленных соединений и микроэлементов существует ряд добавок, способных не менее эффективно замедлять процесс старения. К их числу относятся:

  • L-теанин – аминокислота, способная предотвратить ухудшение работы мозга и увеличить продолжительность жизни приблизительно на 5 процентов. Содержится в некоторых разновидностях чаев, включая зеленый;
  • родиола розовая – лекарственное растение, обладающее сильным антивозрастным воздействием на организм. Исследование на плодовых мушках показало, что добавление этого растения в рацион позволяет увеличить продолжительность жизни на 17 процентов;
  • чеснок – сильный антиоксидант, способный устранять воспалительные процессы. Замедляет старение кожи, предотвращает образование морщин, а также снижает негативное влияние УФ-излучения;
  • астрагал – лекарственный препарат, предназначенный для снижения уровня стресса. Способен устранять окислительный процесс и оказывать положительное влияние на состояние иммунной системы, тем самым предотвращая повреждение клеток и замедляя процесс старения;
  • физетин – соединение, способное уничтожать стареющие клетки, что, по мнению некоторых ученых, позволяет увеличить продолжительность жизни;
  • ресвератрол – полифенол, который способен обеспечить долголетие за счет активизации генов под названием сиртуины. Содержится в ягодах, красном вине, винограде и арахисе.

Несмотря на то, что каждое из вышеуказанных веществ может воздействовать как антивозрастное средство, для подтверждения их эффективности необходимы дополнительные исследования.

Определенные пищевые добавки могут существенно замедлить процесс старения, улучшить состояние здоровья и увеличить продолжительность жизни. Коэнзим Q10, коллаген, никотинамидадениндинуклеотид и кроцин – это лишь часть добавок, способных оказать подобное воздействие. Однако, несмотря на это, наиболее эффективным способом замедлить процесс старения и продлить свою жизнь является соблюдение здорового образа жизни. Это подразумевает сбалансированное питание, регулярные занятия спортом и выполнение определенных упражнений, направленных на снижение уровня стресса.

Автор обзора Ирина Сидорова,

фактчекинг Евгения Русева,

20 апреля 2020 года

Как известно, красота начинается изнутри. Многочисленные кремы и сыворотки с эффектом anti-age не помогут, если в организме не будет достаточного количества веществ, замедляющих старение. Конечно, речь идет об антиоксидантах. С возрастом наш организм утрачивает способность противостоять свободным радикалам, которые повреждают клетки, провоцируют преждевременное старение и активное появление морщин. Именно поэтому рацион стоит наполнить продуктами с высокой антиоксидантной ценностью. Что есть, чтобы как можно дольше сохранить молодость, рассказываем ниже.

Черника

Найден главный источник антиоксидантов (а значит красоты и молодости), и это — черника. Ягода находится почти на вершине списка ORAC (международная классификация, измеряющая антиоксидантную ценность продуктов). Всего горсть черники способна обеспечить мощную защиту организма от повреждений свободными радикалами, воспалений, а значит и от появления морщин и преждевременного старения. Кроме того, активные вещества в составе этой ягоды способны повышать остроту зрения и обеспечивают профилактику его «падения», в том числе возрастного.

Красный перец

Сладкий красный перец содержит сразу несколько видов антиоксидантов, а это в разы усиливает его способность бороться со старением. Мощными антиоксидантными свойствами обладает витамин С, которого перец содержит в достатке. Он стимулирует выработку коллагена, укрепляет иммунитет и препятствует появлению морщин. Кроме того, болгарский перец богат другими антиоксидантами — каротиноидами. Именно они придают ему яркий цвет (поэтому стоит выбирать красный, а не оранжевый или желтый — в них меньше активных веществ). Добавляйте перец в салаты или используйте в качестве сытного перекуса в паре с хумусом.

Авокадо

Авокадо по‑прежнему можно найти в любом списке полезных продуктов, поэтому что этот суперфуд способен благотворно влиять на все процессы, протекающие в организме. В вопросе сохранения молодости маслянистый фрукт тоже играет не последнюю роль. Витамины, А и Е — мощные природные антиоксиданты, они защищают клетки организма от повреждений, питают кожу изнутри, поддерживая ее упругость и сияющий цвет. Витамин С стимулирует выработку коллагена, а витамины группы В защищают клетки кожи от пагубного воздействия ультрафиолетовых лучей, в том числе от фотостарения.

Шпинат

Еще один источник мощнейших антиоксидантов — витаминов А, Е и С. Как уже было сказано выше, они стимулируют выработку коллагена, увлажняют и питают кожу, позволяя ей сохранять упругость и сияние как можно дольше. Кроме того, шпинат богат витамином К, необходимым для здоровья костей, суставов и кровеносных сосудов. Попробуйте есть шпинат в паре с клубникой, такое сочетание не только обладает интересным вкусом, но и способно обеспечить организму двойной заряд антиоксидантов.

Гранат

Гранат тоже отличается высоким содержанием высоким содержанием витамина С, но его главное преимущество не в этом. Зерна этого фрукта богаты уникальными растительными соединениями — пуникалагинами. Это большие молекулы, которые притягивают и удерживают молекулы коллагена в клетках кожи, повышая ее упругость и препятствуя появлению морщин. Кроме того, гранат содержит еще одно волшебное вещество — уролитин. Вступая в реакцию с кишечными бактериями, уролитин способен оказывать омолаживающий эффект на митохондрии, предотвращая старение на клеточном уровне.