Нобелевская премия рак

Иммунная терапия рака: как было сделано открытие, получившее Нобелевскую премию

И что нужно знать о новой терапии

Нобелевские лауреаты 2018 года — Джеймс Эллисон, профессор Хьюстонского онкологического центра имени Андерсона, и Тасуку Хондзё, научный сотрудник университета Киото, шли к своему успеху долгие годы.

Эллисону потребовалось 17 лет, чтобы убедить медицинское сообщество в том, что его неортодоксальный подход к лечению рака может сработать.

В 2004 году созданная им терапия спасла первую жизнь, а в 2011 в США был одобрен первый ингибитор контрольных точек, препарат «Ервой» (действующее вещество — ипилимубаб), созданный на основе открытия Эллисона.

Само же открытие ученый сделал в 1994 году, когда проводил исследования на мышах.

Впрочем, по порядку.

Как все начиналось

Джеймс Эллисон глубоко убежден: прорывные идеи приходят к тем ученым, которые занимаются фундаментальной наукой, не заботясь о практической стороне дела. А в том, что он станет ученым, никто из знавших Джеймса не сомневался с самого его детства.

В школьные годы он проводил много времени в гараже, экспериментируя в самостоятельно оборудованной лаборатории. Тогда он не знал, что главной темой в его жизни станет рак. Эта болезнь принесла большое горе семье будущего ученого: от нее погибли мать, два его дяди и брат.

Еще в университете Эллисон стал буквально одержим механизмом работы Т-клеток, этих пехотинцев иммунной системы, формирующих первую линию обороны организма при атаке патогенов. Вместе с коллегами он обнаружил: Т-клетки распознают и убивают бактерии и вирусы при помощи рецепторов, то есть белков, «привязывающих» их к вторгшимся чужеродным агентам.

Установив это, научное сообщество задалось вопросом: а нельзя ли заставить Т-клетки распознавать и злокачественные новообразования?

Сложность в том, что рак развивается из собственных клеток организма, а Т-клетки не нападают на родственников.

Что же сделать, чтобы иммунитет распознал врага, в которого превратился бывший член семьи, и повел борьбу на его уничтожение? Это стало амбициозной практической задачей для ученого-теоретика.

Ингибиторы контрольных точек: блокировать тормоз

Тасуку Хондзё. Фото с сайта mainichi.jp

В то время как другие ученые сосредоточились на характеристиках самих раковых клеток, Эллисон продолжал изучать работу иммунной системы и обнаружил, что иммунитет располагает специальными механизмами защиты клеток организма от себя самого.

В 2016 году, когда его заокеанский коллега Тасуку Хондзё будет получать у себя на родине престижную премию Киото, он сравнит в своей речи такие механизмы с системой круиз-контроля автомобиля.

Улавливая препятствие на пути автомобиля, круиз-контроль включает тормоз. Так и иммунная система «тормозит», видя перед собой родные клетки, даже если они раковые. До работы Эллисона ученые не подозревали о наличии такого механизма у нашего иммунитета.

«Я подумал, что простое решение — это блокировать тормоз. Но если бы я не узнал, что такой тормоз существует, я бы никогда не смог это решение предложить», — говорит Эллисон, подчеркивая важность фундаментальных научных исследований для практических прорывов в медицине.

На языке науки такой тормоз называется контрольной точкой и представляет собой определенный белок на поверхности опухолевой клетки.

Эллисон открыл белок CTLA-4, а Тасуку Хондзё, вдохновленный его работой, — белок PD-1. Терапия, основанная на подавлении PD-1, оказалась еще более эффективной для лечения рака легкого, причем с меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, а ее комбинация с препаратом «Еврой» (подавляющим CTLA-4) в некоторых случаях стала давать еще лучшие результаты.

В интервью прессе Хондзё рассказывает о том, что коллеги не особенно верили в его успех в области иммунологии и советовали ему переключиться на более перспективную область. «Я решил продолжать иммунологические исследования, а если ничего не получится, уехать в деревню и вести спокойную жизнь сельского врача», — говорит он.

Продленная жизнь Джимми Картера

Джимми Картер. Фото с сайта achievement.org

После открытий Эллисона и Хондзё фармацевтические компании запустили производство новой линии противораковых препаратов. Это пембролизумаб («Китруда»), ниволумаб («Опдиво»), атезолизумаб («Тецентрик») и другие.

Ингибиторы контрольных точек дают хорошие результаты при меланоме и раке легких: после терапии многие из пациентов с этими видами рака живут несколько лет без всяких признаков заболевания. Хотя эти препараты, как правило, применяются на продвинутых стадиях рака, 30% пациентов с меланомой демонстрируют значительное сокращение размеров опухоли, а 5% — полную ремиссию.

К этой небольшой и самой счастливой группе относится бывший президент США Джимми Картер, который не только получил диагноз «меланома», но и услышал от врачей, что метастазы уже обнаружены в печени и в мозге.

В декабре 2015 года Картер объявил о том, что после курса пембролизумаба МРТ мозга не обнаружило ни старых, ни новых раковых образований. Сегодня, три года спустя, он живет и здравствует, несмотря на свой преклонный возраст. Джимми Картеру 94, но он остается весьма активным, и, что приятно, выступает за ослабление политической напряженности между нашими странами.

Так Нобелевский лауреат в области медицины 2018 года спас от рака Нобелевского лауреата премии мира за 2002 год.

Ложка дегтя

Целый ряд препаратов-ингибиторов контрольных точек одобрен и у нас в стране. Большая проблема заключается в том, что в отличие от Джимми Картера, наши пациенты, как правило, не могут их оплатить, а государство выделяет неполную сумму, либо не выделяет денег вовсе.

По словам онколога Михаила Ласкова в интервью «Медузе»,

в некоторых регионах существует льгота, которая регулируется законом о социальной помощи и дает возможность закупить необходимый препарат за бюджетные деньги.

Также эксперт подчеркивает, что новая терапия – не панацея, она применяется лишь при наличии некоторых маркеров, и имеет ряд побочных эффектов.

Он никогда не забудет эту встречу

Эллисон очень надеется на то, что открытая им и Тасуку Хондзё терапия будет усовершенствована, а показания для нее — расширены. Планируется применять ее, в том числе, при лечении таких упрямых опухолей, как рак молочной железы, простаты и толстой кишки.

Сейчас проводятся сотни испытаний препаратов, основанных на иммунологических подходах, а также разрабатываются протоколы оптимального сочетания иммунотерапии с традиционными химио- и радио-терапиями.

Джеймсу Эллисону часто приходится выступать на научных конференциях, посвященных раку, на которых он не только делает доклады, но в перерывах между ними еще и играет на губной гармошке в составе джазовой группы под названием «Контрольные точки».

Эллисон поддерживает контакт со многими из пациентов, поправившимися после применения созданной им и его коллегами терапии. Но одна пациентка выделяется из всех. Это та самая женщина, которая в 2004 году стала первой из спасенных от рака в результате применения ингибитора контрольных точек.

Тогда девушке было всего 22 года, ей поставили диагноз «меланома в четвертой стадии», и это означало, что жить ей остается не долее 6 месяцев. После четырех инъекций экспериментального препарата в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга от рака не осталось следа.

Так случилось, что Эллисон находился в Центре, когда врач сообщил пациентке эту чудесную новость и предложил ей познакомиться со своим спасителем. Девушка была потрясена и выздоровлением, и возможностью увидеть человека, отменившего ее смертный приговор.

По признанию Джеймса Эллисона, он никогда не забудет эту встречу.

«Много лет, вспоминая о ней, я с трудом удерживал слезы», — говорит ученый.

А молодая женщина до сих пор жива и здорова.

Нобелевскую премию по медицине дали за новый метод лечения рака. Что это за терапия? Объясняет онколог Михаил Ласков

Объявление лауреатов Нобелевской премии по медицине. 1 октября 2018 года, Стокгольм Ye Pingfan / Xinhua/ SIPA / Scanpix / LETA

В 2018 году Нобелевскую премию по медицине дали двум ученым — Джеймсу Эллисону из США и Тасуку Хондзё из Японии — они разработали новую терапию онкологических заболеваний. Мы попросили онколога Клиники амбулаторной онкологии и гематологии Михаила Ласкова объяснить, в чем суть их работы.

За что дали премию?

Коротко. За разработку препаратов, которые мешают опухолевым клеткам сопротивляться иммунной системе.

Нобелевскую премию в этом году дали за изобретение ингибиторов контрольных точек — препаратов, которые заставляют иммунитет активно уничтожать опухоль. Химиотерапия и таргетная терапия либо напрямую убивают опухолевые клетки, либо вмешиваются в их процессы, что тоже приводит к их смерти. Иммунная терапия не обладает самостоятельным противоопухолевым эффектом — она заставляет иммунные клетки убивать опухоль. В англоязычной литературе об этой терапии пишут, что она «снимает иммунитет с тормоза».

Иммунная клетка пытается съесть опухолевую или просто убить, а та старается сопротивляться — с помощью особых молекул связывается с иммунной и уговаривает ее остановиться. Иммунная терапия вмешивается в эти переговоры: она либо блокирует тормоз (определенные контрольные точки) на клетке иммунной системы, либо блокирует белки (PD-L1) на опухолевой клетке, которые позволяют уклоняться от действия иммунитета.

Правда, снятие с тормоза в ряде случаев приводит к тому, что иммунитет атакует свои собственные клетки. Это в чем-то похоже на аутоиммунные болезни, и проблема немаленькая. Частые побочные эффекты — усталость, кашель, тошнота, сыпь, зуд, потеря аппетита. Но при некоторых схемах иммунотерапии серьезные побочные эффекты (именно серьезные: диарея, воспаление кишечника, легких и так далее) могут возникать в одном случае из двух.

Какие онкологические заболевания так лечат?

Коротко. Если в опухоли есть определенные маркеры, так можно лечить рак чего угодно — желудка, легких и т. д. Пока лучшие результаты терапия показала в лечении меланомы и рака легких.

Это зависит от определенных маркеров. Иммунотерапия — это первая терапия, про которую по-английски говорят histology agnostic indications. Это значит, что если есть определенные маркеры в опухоли, то ингибиторы контрольных точек (те самые новые препараты) можно назначать вне зависимости от расположения рака. Например, если есть микросателлитная нестабильность, то можно назначать пембролизумаб («Китруду») и для глиобластомы, и для рака желудка, и для чего угодно. Другой вопрос, что она очень редко возникает в этих опухолях.

В последние несколько лет эта терапия стала прорывом. Есть заболевания, которые трудно лечить. Это глиобластома, меланома, рак легких, рак поджелудочной железы, рак желудка и так далее. Иммунотерапия позволила значительно улучшить результаты по некоторым из этих заболеваний, а именно меланоме и раку легких. Некоторые такие пациенты, по нынешним данным, могут жить несколько лет без признаков заболевания.

Но пока такая терапия используется в основном для метастатических раков. Это связано с тем, что сначала в исследованиях участвуют люди именно с тяжелыми случаями, а потом проводятся новые исследования, и показания часто расширяются на менее безнадежные ситуации. И уже сейчас такие препараты назначают, например, при третьей стадии, в качестве послеоперационной терапии при меланоме.

Такие препараты есть в России?

Коротко. Да, но не все и они очень дорогие.

К сожалению, нельзя сказать, что такие лекарства всем доступны. По одному тарифу в государственной больнице на него могут выделять 180 тысяч рублей, притом что в реальной жизни препарат будет стоить 300 и больше. То есть лекарство просто не назначат, потому что не на что покупать. С другой стороны, получить эти дорогие препараты иногда позволяет так называемая региональная льгота, которая регулируется законом о социальной помощи; такие закупки в некоторых регионах финансируются бюджетом.

Еще о лечении онкологических заболеваний

  • Генная терапия — это нормальный метод лечения. Доказано В США разрешат внедрять ген, помогающий убивать злокачественные клетки больных лейкозом: The New York Times

Интервью взяла Дарья Саркисян

  • Напишите нам

Моноклоны против рака. За что вручили Нобелевскую премию по медицине?

За последние годы мы уже почти разучились понимать, за что получают Нобелевскую премию по медицине. Так сложны и непостижимы для обычного ума исследования лауреатов, так витиеваты формулировки, объясняющие причины её присуждения. На первый взгляд, здесь похожая ситуация. Как нам понять, что означает «подавление негативного иммунного регулирования»? Но на самом деле все гораздо проще, и мы вам это докажем.

Во-первых, результаты исследований лауреатов уже внедрены в медицину: благодаря им создан новый класс средств для лечения рака. И многим больным они уже спасли жизнь или существенно продлили её. Препарат ипилимумаб, сделанный благодаря исследованиям Джеймса Эллисона, был официально зарегистрирован в США Управлением по пищевым продуктам и лекарствам в 2011 году. Сейчас подобных лекарств уже несколько. Все они воздействуют на ключевые звенья взаимодействия злокачественных клеток с нашей иммунной системой. Рак — великий обманщик и умеет вводить в заблуждение наш иммунитет. А эти препараты помогают ему восстановить свою работоспособность. Дело в клетке. Как возникает рак в организме Подробнее

Тайное становится явным

Вот что рассказывает о новом направлении в лечении рака и о новых препаратах, появившихся благодаря нобелевским лауреатам, врач-онколог, доктор медицинских наук, профессор, заведующий научной лабораторией химиопрофилактики рака и онкофармакологии Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Петрова Владимир Беспалов:

— Свои исследования нобелевские лауреаты проводят с восьмидесятых годов, и благодаря им потом было создано новое направление в лечении рака: иммунотерапия с помощью моноклональных антител. В 2014 г. оно было признано самым перспективным в онкологии. Благодаря исследованиям Дж. Эллисона и Т. Хондзё созданы несколько новых эффективных препаратов для лечения рака. Это высокоточные средства направленные на особые мишени, играющие ключевую роль в развитии злокачественных клеток. Например, препараты ниволумаб и пембролизумаб блокируют взаимодействие особых белков PD-L-1 и PD-1 с их рецепторами. Эти белки, вырабатываемые злокачественными клетками, помогают им «прятаться» от иммунной системы. В результате клетки опухоли становятся как бы невидимыми для нашей иммунной системы и она не может им противостоять. Новые лекарства снова делают их видимыми, и благодаря этому иммунитет начинает уничтожать опухоль. Первым лекарством, созданным благодаря нобелевским лауреатам, был ипилимумаб. Его использовали для лечения метастатической меланомы, но у него были серьезные побочные эффекты. Препараты нового поколения безопаснее, ими лечат не только меланому, но ещё немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря и другие злокачественные опухоли. Сегодня подобных препаратов уже несколько, и они продолжают активно исследоваться. Сейчас проходят их испытания при некоторых других видах рака, и, возможно, спектр их применения будет шире. Такие препараты зарегистрированы в России, но, к сожалению, они очень дороги. Однократный курс введения стоит более миллиона рублей, и их нужно потом повторять. Но они эффективнее химиотерапии. Например, до четверти больных с далеко зашедшей меланомой полностью излечиваются. Такого результата нельзя добиться никакими другими препаратами.

Моноклоны

Все эти лекарства представляют собой моноклональные антитела, абсолютно аналогичные человеческим. Только делает их не наша иммунная система. Препараты получают с помощью генно-инженерных технологий. Как и обычные антитела, они блокируют антигены. В роли последних выступают активные регуляторные молекулы. Например, первый препарат ипилимумаб блокировал регуляторную молекулу CTLA-4, играющую важнейшую роль в защите раковых клеток от иммунной системы. Именно этот механизм и открыл один из нынешних лауреатов Дж.Элиссон.

Моноклональные антитела — это мейнстрим в современной медицине. На их основе создают много новых препаратов от тяжелейших болезней. Например, недавно появились такие препараты для лечения повышенного холестерина. Они специфически связываются с регуляторными белками, регулирующими синтез холестерина в печени. Выключая их, они эффективно тормозят его производство, и холестерин снижается. Причем они действуют именно на синтез вредного холестерина (ЛПНП), не влияя на выработку полезного (ЛПВП). Это очень дорогие препараты, но цена на них быстро и резко снижается из-за того, что они используются все чаще. Так было раньше со статинами. Поэтому со временем они (и новые средства от рака, надеемся, тоже) будут более доступными.